EGFR/ALK双靶点抑制的临床突破

　　奥希替尼耐药后治疗新选择：

　　JTO研究显示，布格替尼联合西妥昔单抗治疗T790M/C797S顺式突变患者的ORR达60%，中位PFS为9.5个月，显著优于传统化疗（ORR 5%，PFS 2.1个月）。

　　机制验证：布格替尼对EGFR C797S突变的IC50值为12nM，较奥希替尼（>1000nM）降低83倍，且可抑制EGFR/MET异源二聚体形成。

　　MET扩增耐药患者的挽救治疗：

　　I/II期研究中，布格替尼联合赛沃替尼治疗MET扩增（MET/CEP7≥2.2）患者的ORR为45%，中位PFS达7.2个月，脑转移患者颅内ORR达33%。

　　ALK耐药后序贯治疗的长期获益

　　克服继发性ALK突变：

　　对一代ALK-TKI耐药后出现G1202R突变的患者，布格替尼单药治疗的ORR为42%，中位DoR为15.8个月，较化疗组（ORR 0%，PFS 1.9个月）显著提升。

　　真实世界数据：布格替尼治疗ALK G1202R突变患者的中位OS达34.7个月，5年生存率为28%，成为ALK阳性NSCLC“慢病化”管理的重要支柱。

　　多线治疗后生存延长：

　　III期研究事后分析显示，经3线及以上治疗（含化疗、一代/二代ALK-TKI）的患者，布格替尼组的中位OS仍达29.4个月，较克唑替尼组延长11.3个月（HR=0.62，p=0.003）。

　　不良反应管理与剂量优化

　　肺炎的分级管理：

　　布格替尼相关肺炎发生率低于5%，且以1-2级为主。发生3级以上肺炎时，需暂停用药并给予糖皮质激素（甲泼尼龙1-2mg/kg/日），症状缓解后以50%剂量重启治疗。

　　肝毒性的动态监测：

　　治疗期间每月监测肝功能，若ALT/AST>3×ULN，需暂停用药并加用水飞蓟宾（140mg tid），待ALT/AST降至<1.5×ULN后恢复原剂量。

　　跨适应证探索与未来方向

　　ROS1融合阳性NSCLC的潜在疗效：

　　I期研究中，布格替尼治疗ROS1融合阳性患者的ORR为62%，中位PFS为19.5个月，且对G2032R耐药突变具有抑制活性（IC50=25nM）。

　　联合免疫治疗的协同增效：

　　Ib期研究显示，布格替尼联合帕博利珠单抗治疗PD-L1≥50%的ALK阳性NSCLC患者，ORR达71%，CR率为29%，中位PFS未达到（24个月PFS率76%）。

　　临床实践启示

　　基因检测指导用药：

　　治疗前需行NGS检测ALK融合类型及耐药突变，对EML4-ALK变异体3或TP53突变患者优先选择布格替尼。

　　个体化剂量调整：

　　老年患者（≥75岁）或肝功能不全（Child-Pugh B级）患者可采用90mg qd剂量，药代动力学研究显示血药浓度波动<15%。

　　布格替尼通过多靶点抑制机制，在ALK阳性NSCLC一线治疗、耐药后治疗及跨适应证探索中均展现出显著疗效。真实世界研究证实，其可使中位OS突破3年，且通过剂量优化与不良反应管理，可进一步提升治疗耐受性。

　　布格替尼仿制药已在孟加拉上市，如需购药，可出国就医。海得康专注正规海外医疗，帮助中国患者搭建海外医药桥梁！更多药品资讯，请咨询海得康医学顾问，电话：400-001-9769，或加微信：hdk4000019769。

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