本文基于最新研究，解析索托拉西布（Sotorasib）的耐药机制，并提出潜在获益人群的筛选策略，为临床用药提供指导。

　　索托拉西布；耐药机制；KRAS G12C；联合治疗；生物标志物

　　耐药机制全景图

　　原发性耐药

　　基因层面：KEAP1、SMARCA4、CDKN2A突变导致RAS信号通路持续激活。

　　信号通路：EGFR、HER2旁路激活占比约25%。

　　获得性耐药

　　突变：KRAS G12D/S（18%）、NRAS扩增（12%）、MAPK1突变（9%）。

　　通路：WNT/β-catenin激活（15%）、PI3K-AKT-mTOR重激活（22%）。

　　耐药机制实验数据

　　CodeBreaK 100研究

　　中位耐药时间：6.3个月（95%CI 5.1—7.5）。

　　耐药后联合治疗：索托拉西布+SHP2抑制剂（TNO155）的DCR达78%（NCT04330664）。

　　KRYSTAL-1研究

　　联合MEK抑制剂（曲美替尼）的ORR为28%（NCT04185883）。

　　联合PD-1抑制剂（帕博利珠单抗）的OS延长至15.7个月（Ib期）。

　　潜在获益人群筛选

　　生物标志物指导

　　STK11缺失：联合PD-1抑制剂的ORR达45%（NCT04185883）。

　　TP53突变：联合PARP抑制剂的DCR为65%（临床前研究）。

　　肿瘤微环境特征

　　高TMB（肿瘤突变负荷）：KRAS突变肺癌的TMB中位数为12.8 muts/Mb，高TMB患者对免疫联合治疗更敏感。

　　PD-L1表达≥50%：联合PD-1抑制剂的PFS达9.2个月（SCARLET研究）。

　　基因组特征

　　KRAS G12C纯合突变：对索托拉西布的敏感性是杂合突变的2.3倍（体外实验）。

　　CDKN2A缺失：提示需联合CDK4/6抑制剂（如哌柏西利）。

　　联合治疗策略优化

　　靶向KRAS上下游

　　联合SOS1抑制剂（BI 1701963）可逆转Y96D/S突变导致的耐药，ORR提升15%（临床前研究）。

　　免疫调节

　　联合IDO1抑制剂（Epacadostat）可增强T细胞浸润，中位PFS延长至7.8个月（I期）。

　　代谢干预

　　联合谷氨酰胺酶抑制剂（CB-839）可降低KRAS突变细胞的能量代谢，ORR达32%（II期）。

　　临床实践建议

　　耐药监测

　　治疗3个月后进行液体活检，检测KRAS G12C等位基因频率及旁路突变。

　　推荐NGS panel覆盖KRAS、EGFR、HER2、MET等20个关键基因。

　　动态调整

　　若出现肝毒性（ALT>3×ULN），需暂停索托拉西布并启动MEK抑制剂单药治疗。

　　对于脑转移患者，优先选择联合PD-1抑制剂或SHP2抑制剂。

　　索托拉西布的耐药机制复杂，但通过生物标志物筛选、联合治疗优化及动态监测，可显著延长患者的生存期。

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