PARP抑制剂耐药是限制奥拉帕尼长期疗效的关键问题，主要机制包括BRCA1/2逆转突变、DNA复制叉稳定性恢复及HR修复通路代偿性激活。研究显示，约40%的BRCA突变患者对PARP抑制剂无应答，而获得性耐药患者的中位PFS不足6个月。

　　CYH33是一种新型PI3K抑制剂，可通过抑制PI3K/AKT信号通路下调BRCA1/2表达，从而增强HR缺陷状态。此外，CYH33可阻断RAD51核丝组装，抑制同源重组修复，与奥拉帕尼形成协同抗肿瘤效应。

　　体外实验显示，CYH33与奥拉帕尼联用可使BRCA野生型卵巢癌细胞的IC50值降低60%，细胞凋亡率提升至45%。在异种移植小鼠模型中，联合治疗组的肿瘤生长抑制率达82%，显著高于单药组的53%和61%。

　　临床研究进一步证实其潜力。Ib期临床试验纳入30例铂耐药卵巢癌患者，结果显示，联合治疗的客观缓解率（ORR）为33%，疾病控制率（DCR）达70%，中位PFS延长至7.2个月。

　　研究表明，低剂量CYH33（每日20mg）即可实现最大协同效应，同时降低高血糖等不良反应发生率。此外，检测DNA聚合酶θ（Polθ）表达水平或53BP1缺失状态，可能成为预测联合治疗疗效的潜在标志物。

　　奥拉帕尼仿制药已在孟加拉上市，如需购药，可出国就医。海得康专注正规海外医疗，帮助中国患者搭建海外医药桥梁！更多药品资讯，请咨询海得康医学顾问，电话：400-001-9769，或加微信：hdk4000019769。

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