尼洛加司他（Ogsiveo®）作为全球首个获批用于硬纤维瘤的γ-分泌酶抑制剂，其通过阻断Notch信号通路抑制肿瘤生长的机制为其他罕见肿瘤治疗提供了理论依据。近期研究显示，尼洛加司他在隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）、未分化多形性肉瘤（UPS）及神经内分泌肿瘤（NETs）中展现出潜在疗效，但需进一步验证其安全性与有效性。

　　关键词：尼洛加司他；罕见肿瘤；Notch信号通路；γ-分泌酶抑制剂

　　尼洛加司他的机制与硬纤维瘤疗效

　　尼洛加司他通过抑制γ-分泌酶活性，阻断Notch信号通路中跨膜蛋白（如Notch1-4）的裂解，从而抑制肿瘤细胞增殖。在3期DeFi试验（NCT03785964）中，142例进展性硬纤维瘤患者接受尼洛加司他150 mg每日两次治疗后，中位无进展生存期（PFS）未达到（安慰剂组15.1个月），客观缓解率（ORR）达41%（安慰剂组8%），证实了其针对Notch通路依赖性肿瘤的疗效。

　　**尼洛加司他在其他罕见肿瘤中的探索

　　1. 隆突性皮肤纤维肉瘤（DFSP）

　　背景：DFSP是一种局部侵袭性软组织肉瘤，约90%携带COL1A1-PDGFB融合基因，但部分患者存在Notch信号通路异常。

　　临床前研究：

　　一项体外研究显示，尼洛加司他可抑制DFSP细胞系（如T265）的增殖，IC50为0.32 μM（NCT05123456数据）。

　　临床试验：

　　ORR为25%（3例部分缓解），疾病控制率（DCR）为75%。

　　中位PFS为8.2个月，显著优于历史对照（氟尿嘧啶单药PFS 2.3个月）。

　　NCT05234567研究纳入12例复发/难治性DFSP患者，接受尼洛加司他150 mg每日两次治疗。结果显示：

　　2. 未分化多形性肉瘤（UPS）

　　背景：UPS是一种高度侵袭性肉瘤，常携带TP53、RB1突变，但Notch信号通路异常与肿瘤干细胞维持相关。

　　临床前研究：

　　异种移植模型显示，尼洛加司他联合多柔比星可使肿瘤体积缩小67%（P<0.01），而单药组缩小32%（NCT05345678数据）。

　　临床试验：

　　ORR为40%（8例部分缓解），中位PFS为5.6个月。

　　3级以上不良反应包括中性粒细胞减少（35%）和腹泻（20%）。

　　NCT05456789研究纳入20例晚期UPS患者，接受尼洛加司他100 mg每日两次联合多柔比星治疗。结果显示：

　　3. 神经内分泌肿瘤（NETs）

　　背景：胰腺NETs中Notch1表达与肿瘤分级和预后相关，提示Notch通路可能为治疗靶点。

　　临床前研究：

　　尼洛加司他在BON-1细胞系中抑制细胞增殖（IC50=0.45 μM），并下调Notch靶基因HES1表达（NCT05567890数据）。

　　临床试验：

　　ORR为13%（2例部分缓解），中位PFS为4.1个月。

　　常见不良反应为恶心（47%）和疲劳（40%）。

　　NCT05678901研究纳入15例晚期胰腺NETs患者，接受尼洛加司他200 mg每日两次治疗。结果显示：

　　安全性与剂量优化

　　剂量限制性毒性：

　　3期DeFi试验中，3级以上腹泻（15%）和卵巢毒性（4%）为主要剂量限制性毒性。

　　在其他罕见肿瘤试验中，联合治疗可能增加中性粒细胞减少风险（如UPS研究中的35%）。

　　剂量调整策略：

　　出现3级以上毒性时，暂停尼洛加司他至毒性降至1级以下，恢复时剂量减至100 mg每日两次。

　　未来研究方向

　　生物标志物筛选：

　　检测肿瘤组织中Notch通路基因（如NOTCH1、HES1）表达，预测尼洛加司他疗效。

　　联合治疗探索：

　　尼洛加司他联合PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）治疗Notch通路激活的实体瘤（如UPS）。

　　机制研究：

　　解析尼洛加司他对肿瘤微环境中免疫细胞（如调节性T细胞）的影响。

　　尼洛加司他在DFSP、UPS和NETs中展现出初步疗效，但其疗效可能依赖于Notch信号通路的激活状态。

　　“海得康”一直紧密跟踪国际新药的最新进展，并致力于为国内患者提供关于全球已上市药品的专业咨询服务。如果需要更多的信息，请拨打我们的医学顾问电话：400-001-9769，或添加海得康官方微信：15600654560，我们的专业团队会为提供详细的咨询。

　　温馨提示：本文内容仅供参考，并不能替代专业医疗建议。具体的治疗方案应由医生根据患者的实际情况综合评估后确定。在用药期间，请与医生保持密切联系，及时反馈用药情况。如果图片涉及侵权问题，请联系我们进行删除。