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AZD9291新耐药机制及肺癌的治疗

Characterization of osimertinib (AZD9291)-resistant non-small cell lung cancer NCI-H1975/OSIR cell line.

奥西替尼( AZD9291)批准用于NSCLC EGFR/T790M突变治疗,效果显著,但耐药也是不可避免的。本文比较研究奥西替尼耐药NCI-H1975的细胞系 NCI-H1975/OSIR和未耐药NCI-H1975细胞系。与NCI-H1975相比,NCI-H1975/OSIR细胞系对吉非替尼,厄洛替尼,阿法替尼,CO-1686,多柔比星,氟尿嘧啶更加耐药,而显示对紫杉醇的更高敏感度。此外,NCI-H1975/OSIR细胞并不显示多药耐药。耐药后EGFR的活性和表达降低,NCI-H1975/OSIR 诱导的ERK和 AKT激活不能被奥西替尼明显抑制。Navitoclax (ABT-263,Bcl-2抑制剂)诱导NCI-H1975/OSIR 细胞活性抑制和凋亡。EGFR的缺失可能是奥西替尼耐药的一个特征,navitoclax可能成为奥西替尼耐药的候选治疗药物。

 

Inhibition of oxidativephosphorylation suppresses thedevelopment of osimertinib resistance in a preclinical model of EGFR-drivenlung adenocarcinoma.

代谢重塑是癌症一个基本特征,在转化细胞中经常看到糖酵解增加。小分子抑制剂在靶向癌驱动基因时也会抑制糖酵解。奥西替尼Osimertinib (AZD9291)耐药不可避免,需要对耐药机制进行区分以预防、延迟或克服耐药。本文显示奥西替尼未耐药EGFR细胞的糖酵解而不能抑制耐药细胞的糖酵解。关键的问题是奥西替尼治疗诱导了严格依赖于氧化磷酸化过程(OxPhos),OxPhos 抑制剂明显延迟奥西替尼获得性耐药细胞的进展。同样的,生长条件更少依赖糖酵解在一定程度上更易耐药。本文支持奥西替尼和 OxPhos抑制剂的联合奥西替尼治疗奥西替尼未耐药的EGFR突变。(文中OxPhos是糖尿病药物二甲双胍)

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