托法替尼说明书：作用与不良反应，托法替尼哪里有仿制药？

　　在托法替尼治疗风湿性关节炎的多中心、双盲随机对照试验中，384 例对DMARD 响应不足的类风湿关节炎患者，随机给予安慰剂和托法替尼1，3，5，10 和15 mg(po，bid) 或阿达木单抗40 mg(皮下注射，每2 周1 次) 治疗。主要评价终点为第3 个月患者美国风湿病协会(American College of Rheumatology，ACR) 标准类风湿关节炎改善20% 的百分比(ACR20)。

　　结果显示，第12 周托法替尼3 mg 及以上剂量组ACR20 响应率显著增高(3，5，10，15 mg 剂量组分别为为39.2%，59.2%，70.5% 和71. 9%) ，而安慰剂组和阿达木单抗对照组的响应率则分别为22.0% 和35.9%。至第24 周，5，10 和15 mg 组ACR20 响应率和次要终点包括ACR50，ACR70 和疾病活动得分(disease activity score，DAS) 28-4 均明显高于对照组。其中托法替尼10 和15 mg 剂量组ACR50 和ACR70 响应率最高。

　　在一项为期6 个月的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验中，611 例类风湿关节炎患者以4∶ 4∶ 1∶ 1随机分配至如下4 个治疗组： 托法替尼5 mg，bid，用6 个月；托法替尼10 mg，bid，用6 个月；安慰剂3 个月+ 托法替尼5 mg，bid，用3 个月；安慰剂3 个月+ 托法替尼10 mg，bid，用3 个月。

　　疗效评价的主要终点指标为第3 个月时ACR20 的比例，衡量生理功能改善的健康评估问卷-残疾指数(health assessment questionnaire-disability index，HAQ-DI) 与DAS［。实验结果显示，3个月后托法替尼5 和10 mg 剂量组达到ACR20 的患者分别为59.8%和65.7%，安慰剂组为26.7%。HAQ-DI 基线分数为1.5，治疗剂量5 和10 mg 的患者分别下降0.50 和0.57，安慰剂组降低0.19。此外，还研究了ACR50 /70 的反应率及DAS28 的改变。ACR20 /50 /70，HAQ-DI 和DAS28 测量值均显示出剂量-效应关系。

　　在另一项为期12 个月的多中心Ⅲ期临床试验中，717 例接受甲氨蝶呤作为基础治疗的类风湿关节炎患者随机接受托法替尼(5 或10 mg，bid) 、阿达木单抗(40 mg，皮下注射，每2 周1 次) 或安慰剂治疗。结果显示，6 个月后，托法替尼5 和10 mg组、阿达木单抗40 mg 治疗组ACR20 反应率分别为51.5%，52.6% 和47.2%，明显高于安慰剂对照组(28.3%，P ＜ 0.001) ，各治疗组DAS28-4 评分小于2.6 的患者比例明显也高于安慰剂对照组；在第3个月时托法替尼5 和10 mg 组、阿达木单抗40 mg治疗组HQA-DI 评分分别比基线水平降低0.55，0. 61 和0.49，明显优于安慰剂对照组。

　　试验结果同时显示上述反应至治疗结束(12 个月) 时一直保持稳定。在一项为期6 个月的双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验中，肿瘤坏死因子抑制剂(TNFi) 反应不足的中度至重度类风湿关节炎成年患者399 例，随机以2∶ 2∶ 1∶ 1比例分为4 组治疗： 托法替尼5 mg(n = 133) ，10 mg(n =134) ，bid 及安慰剂。3 个月后安慰剂组以1∶ 1比例分别给予托法替尼5 mg(n = 66) ，10 mg(n = 66) ，均与甲氨蝶呤联合用药。

　　结果显示第3 个月时，ACR20 响应率分别为41.7%，48.1% 和24.4%；各组与基线相比HAQ-DI 改进分别为-0.43，-0.46和-0.18；DAS28 小于2.6 的比例分别为6.7%，8. 8%和1.7%。

　　托法替尼相关的不良反应主要有头晕、头痛、胃肠道反应(恶心、腹泻)、鼻咽炎、感染(尤其是呼吸道和泌尿道感染)，会导致中性粒细胞减少、低密度和高密度脂蛋白以及胆固醇水平升高等，其中肠胃失调和感染最常见。实验室检查最常见的不良反应是肌酐和转氨酶升高，血红蛋白和中性粒细胞减少。

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