非酒精性脂肪性肝炎是肝脏疾病领域最棘手的难题之一，脂肪堆积、炎症浸润、纤维化进展三重打击环环相扣，而至今尚无获批的特效药物。奥贝胆酸在这片无药可用的荒原上，用两项里程碑式的三期临床试验，凿出了组织学改善的坚实证据。

　　2014年发表于《柳叶刀》的FLINT试验是奥贝胆酸在非酒精性脂肪性肝炎领域的开篇之作。这项多中心双盲安慰剂对照研究纳入283例非硬化性非酒精性脂肪性肝炎患者，按1比1随机分配至奥贝胆酸25毫克每日一次组或安慰剂组，治疗周期72周。主要终点为非酒精性脂肪肝病活动评分至少下降2分且纤维化无加重。结果显示，奥贝胆酸组50名患者达到组织学改善，安慰剂组仅23名，相对危险比1.9，95%置信区间1.3至2.8，P值等于0.0002。这意味着接受奥贝胆酸治疗的患者实现肝脏组织学改善的可能性接近安慰剂组的两倍。在意向性治疗分析中，这一优势同样稳健，50名原本计划在72周后进行活检的患者中已有显著改善，而安慰剂组109名患者中仅23名出现改善。

　　2019年发表于《柳叶刀》的REGENERATE研究将证据推向更大规模。这项全球三期试验纳入1968例F1至F3期纤维化患者，按1比1比1随机分配至安慰剂组、奥贝胆酸10毫克组和25毫克组。在F2至F3期纤维化亚组的931例患者中，纤维化改善终点的达成率呈现清晰的剂量效应关系：安慰剂组仅12%的患者实现纤维化改善，10毫克组为18%，25毫克组攀升至23%。虽然三组均未达到NASH缓解的次要终点，但25毫克组在纤维化这一硬终点上的优势已足够显著。在全部1968例F1至F3期患者中，25毫克组纤维化改善率同样为23%，安慰剂组12%，10毫克组18%，剂量效应关系在更广泛的人群中得到验证。

　　安全性数据是这组疗效背后不可忽视的代价。瘙痒是奥贝胆酸最突出的不良反应，发生率与剂量严格正相关：安慰剂组19%，10毫克组28%，25毫克组高达51%。超过半数接受最高剂量治疗的患者出现瘙痒，这一数字在所有已发表的非酒精性脂肪性肝炎临床试验中极为罕见。严重不良事件发生率组间差异不显著，安慰剂组11%，10毫克组11%，25毫克组14%，说明高剂量并未带来额外的系统性安全风险。

　　值得注意的是，在针对非酒精性脂肪性肝炎相关代偿性肝硬化的REVERSE研究中，奥贝胆酸未能达到主要终点，这一结果为药物的适应证边界划定了明确的界限。组织学改善的获益集中在纤维化早期阶段，一旦进入肝硬化，药物的效力明显减弱。从FLINT试验中1.9倍的相对危险比到REGENERATE研究中23%的纤维化改善率，从51%的瘙痒发生率到REVERSE研究的阴性结果，奥贝胆酸在非酒精性脂肪性肝炎肝纤维化中的组织学数据构成了一幅完整的疗效图谱：有效，但有边界。对于F2至F3期纤维化的非酒精性脂肪性肝炎患者，奥贝胆酸25毫克每日一次是目前循证证据最充分的组织学改善方案。

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