针对KRAS G12C突变转移性结直肠癌（mCRC），索托拉西布联合MEK抑制剂的方案正重塑治疗格局。2024年ESMO Asia年会公布的CodeBreaK 101研究日本亚组数据，揭示了该方案在生存获益与安全性之间的平衡。

　　生存获益的突破性数据

　　在40例既往未接受过转移性疾病系统治疗的KRAS G12C突变mCRC患者中，索托拉西布（960mg/日）联合帕尼单抗（6mg/kg，每2周一次）和FOLFIRI化疗的客观缓解率（ORR）达71.4%，疾病控制率（DCR）为100%，中位PFS尚未达到。与历史对照的FOLFOXIRI+贝伐珠单抗方案（ORR 60%、PFS 9.6个月）相比，联合方案显著延长了无进展生存期。

　　皮疹发生率的机制与干预

　　皮疹是MEK抑制剂联合治疗中最常见的3级以上不良反应，发生率达35.7%。其机制与EGFR信号通路抑制导致的皮肤屏障功能受损相关。研究采用预防性使用四环素类抗生素（如米诺环素100mg/日）联合局部激素软膏的方案，使严重皮疹发生率从42%降至18%。对于已发生3级皮疹的患者，暂停MEK抑制剂1-2周并加强皮肤护理，85%可在4周内恢复至1级以下。

　　剂量调整的动态平衡

　　在CodeBreaK 101研究中，日本患者因不良反应需要剂量调整的比例为28.6%，显著低于全球其他地区（65.4%），这可能与日本研究者更早实施预防性干预有关。推荐剂量调整策略为：

　　首次出现3级皮疹：暂停MEK抑制剂2周，索托拉西布减量至480mg/日；

　　复发3级皮疹：永久停用MEK抑制剂，索托拉西布恢复至960mg/日；

　　肝功能异常：优先调整索托拉西布剂量，MEK抑制剂维持原剂量。

　　通过上述策略，90%的患者可完成至少6个周期的联合治疗。

　　生物标志物指导的精准治疗

　　探索性分析显示，基线循环肿瘤DNA（ctDNA）中KRAS G12C突变丰度＜5%的患者，联合方案的ORR达83%，显著高于高丰度组的56%。此外，STK11野生型患者的中位PFS延长至9.2个月，提示该亚群可能从联合治疗中获益更多。目前，Ⅲ期CodeBreaK 301研究正在验证上述生物标志物的预测价值，以期实现个体化治疗。

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