随着EGFR-TKI耐药问题的凸显，序贯治疗策略成为延长患者生存的关键。ARCHER 1050研究的长期随访数据显示，达克替尼序贯奥希替尼的“2+3”模式可使EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者的中位总生存期（OS）突破36个月，为临床治疗提供了新范式。

　　ARCHER 1050研究：序贯治疗的生存获益

　　在ARCHER 1050研究中，达克替尼组患者耐药后接受后续治疗的比例为41%，其中13.5%的患者序贯使用了第三代EGFR-TKI（主要为奥希替尼）。尽管研究设计未强制要求耐药后活检，但真实世界数据显示，达克替尼耐药后T790M突变的发生率高达50%-60%，为奥希替尼的后续使用提供了分子学依据。

　　长期随访显示，达克替尼组的中位OS达34.1个月，而吉非替尼组为26.8个月（HR=0.76，P=0.004）。在亚裔人群中，达克替尼组的OS优势更为显著，中位OS达37.7个月，显著优于吉非替尼组的29.1个月（HR=0.543，P=0.0001）。进一步分析发现，达克替尼组中序贯使用奥希替尼的患者，其OS较未序贯者延长了10.2个月（42.5个月 vs. 32.3个月），提示“2+3”模式可带来额外生存获益。

　　真实世界研究：序贯治疗的普适性验证

　　2025年ELCC大会公布的一项全球真实世界研究纳入88例EGFR突变晚期非小细胞肺癌患者，其中50例接受达克替尼一线治疗，耐药后38%的患者序贯使用了奥希替尼。结果显示，序贯治疗组的中位OS达36.2个月，显著优于非序贯组的28.7个月（HR=0.62，P=0.03）。在脑转移患者中，序贯治疗组的颅内疾病控制率（DCR）达100%，中位颅内无进展生存期（iPFS）达11.2个月，进一步验证了“2+3”模式对脑转移的疗效。

　　机制探索：序贯治疗的分子学基础

　　达克替尼作为泛ErbB抑制剂，可同时抑制EGFR、HER2和HER4信号通路，但其耐药机制复杂，包括T790M突变、MET扩增、HER2突变等。其中，T790M突变是达克替尼耐药的主要机制（发生率约50%），而奥希替尼对T790M突变的抑制作用可有效克服这一耐药屏障。此外，达克替尼通过抑制HER2通路，可能减少HER2介导的旁路激活，从而延缓奥希替尼耐药的发生。

　　临床实践：序贯治疗的优化策略

　　尽管“2+3”模式展现出显著生存获益，但其临床应用仍需优化。首先，耐药后活检是序贯治疗的前提，可通过血浆ctDNA检测替代组织活检，提高检测便捷性。其次，达克替尼的剂量调整需个体化，起始剂量30mg/日可平衡疗效与安全性，若出现3级以上不良反应则减至15mg/日。最后，奥希替尼的起始剂量为80mg/日，若出现3级以上不良反应（如间质性肺炎、QT间期延长）需暂停用药并调整剂量。

　　据悉，达克替尼已在全球多个国家上市，若考虑购买此药，患者可以选择前往国外就医，并在当地合法购买该药品。海外原研药/仿制药等信息，可咨询海得康了解。“海得康”作为一个专业的医疗咨询平台，有着丰富的国际新药动态知识和经验，能够为国内患者提供全球已上市药品的专业咨询服务。如有需要，可以拨打服务热线400-001-9769或海得康官方微信15600654560来获取帮助。

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