恩考芬尼耐药机制与应对策略:最新研究进展
恩考芬尼作为BRAF V600E突变抑制剂,在黑色素瘤和结直肠癌治疗中广泛应用,但耐药问题突出。2024年《Molecular Cancer》研究揭示,恩考芬尼联合西妥昔单抗治疗BRAF突变型结直肠癌时,30%患者因获得性KRAS Q61H突变产生耐药。该突变通过激活MAPK通路旁路,导致EGFR抑制剂失效。对此,印第安纳大学团队提出“LSD1抑制剂+恩考芬尼”方案:LSD1抑制剂SP-2577可阻断细胞谱系可塑性,减少内分泌细胞分化,使残留肿瘤细胞对恩考芬尼的敏感性提升40%。
在黑色素瘤中,恩考芬尼耐药常伴随MEK突变或PI3K/AKT通路激活。2025年ASCO会议公布的III期COLUMBUS试验长期随访数据显示,恩考芬尼联合比美替尼(MEK抑制剂)的5年无进展生存率(PFS)达22%,较单药治疗提高15个百分点。此外,液体活检技术通过检测血浆中BRAF V600E突变等位基因频率(VAF),可提前8周预测耐药发生,指导方案调整。
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