曲美替尼作为MEK抑制剂，在BRAF突变肿瘤治疗中发挥重要作用，但耐药性问题长期困扰临床实践。近期多项研究揭示了联合用药策略，为克服耐药提供了新方向。

　　耐药机制与联合靶点

　　曲美替尼耐药的核心机制包括MAPK通路再激活（如NRAS突变、BRAF扩增）、PI3K/AKT通路旁路激活，以及肿瘤微环境变化（如免疫抑制细胞浸润）。针对这些机制，研究者提出了多靶点联合方案。

　　联合BRAF抑制剂：双靶点阻断

　　在BRAF V600E突变黑色素瘤中，曲美替尼联合达拉非尼（BRAF抑制剂）的经典组合可显著延缓耐药。然而，部分患者仍因RAS突变或RTK信号激活出现耐药。对此，研究者探索了“三联疗法”：在双靶基础上加入EGFR抑制剂（如西妥昔单抗），初步数据显示，该方案可使耐药患者的中位无进展生存期（PFS）延长至9.2个月，较双靶治疗提升40%。

　　联合免疫治疗：逆转免疫逃逸

　　耐药肿瘤常伴随PD-L1表达上调和T细胞耗竭。曲美替尼联合PD-1抑制剂（如帕博利珠单抗）的临床试验显示，在BRAF突变结直肠癌患者中，ORR达35%，中位PFS为5.8个月，显著优于单药治疗。机制上，MEK抑制可减少肿瘤相关巨噬细胞（TAM）浸润，增强T细胞活性，从而逆转免疫逃逸。

　　联合PI3K抑制剂：阻断旁路信号

　　针对PI3K/AKT通路激活的耐药患者，曲美替尼联合PI3K抑制剂（如阿培利司）的Ⅰ/Ⅱ期试验正在进行。初步结果显示，在BRAF突变实体瘤中，该组合的ORR为28%，且安全性可控，3级以上不良反应主要为皮疹和腹泻。

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