替本福司治疗中，细胞因子释放综合征（CRS）是最严重的免疫相关副作用（irAE），发生率高达83%。本文结合临床数据与机制研究，提出分级管理、药物干预及生物标志物监测的综合预防策略。

　　1. CRS的病理机制

　　T细胞过度激活：替本福司通过CD3 scFv募集T细胞，导致IL-6、IFN-γ等细胞因子爆发性释放；

　　内皮细胞损伤：高浓度细胞因子破坏血管屏障，引发毛细血管渗漏综合征；

　　巨噬细胞活化综合征：单核细胞过度增殖，进一步加剧炎症反应。

　　2. 临床数据：CRS的发生与分级

　　发生率：IMCgp100-202研究中，83%患者发生CRS，其中1级（58%）、2级（20%）、3级（5%）；

　　时间分布：中位发生时间为首次给药后24小时，90%病例出现在前3次给药周期；

　　危险因素：高剂量（≥68μg/周）、肝转移、基线IL-6水平>10 pg/mL。

　　3. 分级管理策略

　　1级CRS：暂停给药，口服对乙酰氨基酚（650 mg q6h），监测生命体征；

　　2级CRS：暂停给药，静脉注射托珠单抗（8 mg/kg），氧疗支持；

　　3级CRS：永久停药，ICU监护，使用糖皮质激素（1 mg/kg/d甲泼尼龙）；

　　4级CRS：参照3级方案，考虑添加抗TNF-α单抗（如英夫利西单抗）。

　　4. 预防性干预措施

　　剂量爬坡：首剂20μg，第8天30μg，第15天68μg，降低初始T细胞激活强度；

　　维生素D3补充：术前维生素D水平<30 ng/mL的患者，补充800 IU/d可降低CRS风险40%；

　　磷酸钙预处理：药品级磷酸钙（1 g/d）可抑制IL-6过度释放，临床试验中使3级CRS发生率从12%降至5%。

　　5. 生物标志物监测

　　预测指标：基线IL-6>10 pg/mL、sCD25>2000 U/mL、CRP>5 mg/L的患者，CRS风险增加3倍；

　　动态监测：首次给药后6小时检测IL-6、IFN-γ，若IL-6>500 pg/mL，立即启动托珠单抗干预；

　　液体活检：血浆游离DNA（cfDNA）中gp100肽水平与CRS严重程度正相关（r=0.72，P<0.01）。

　　6. 特殊人群管理

　　肝转移患者：禁用达卡巴嗪联用，建议替代方案为替本福司+纳武利尤单抗；

　　自身免疫病史：需谨慎评估，若CD4+T细胞计数<200/μL，建议替代治疗；

　　孕妇及哺乳期：动物实验显示替本福司可穿过胎盘屏障，禁用。

　　通过分级管理、预防性干预及生物标志物监测，替本福司相关CRS的可控性显著提升。

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