非小细胞肺癌（NSCLC）是一种常见的肺癌类型，其中KRAS和BRAF基因的突变较为常见。这些基因的变异会激活MAPK信号通路，促进癌细胞的增殖和转移。尽管靶向治疗在某些肺癌患者中显示了良好的效果，但对于存在KRAS或BRAF基因突变的患者，现有治疗手段仍然有限。纳波非尼（Naporafenib）是一种强效和选择性的泛RAF抑制剂，能够抑制RAF信号通路，从而阻断肿瘤细胞的生长。本研究旨在评估纳波非尼联合ERK1/2抑制剂rineterkib（LTT462）或MEK1/2抑制剂曲美替尼（Trametinib）治疗晚期和转移性KRAS或BRAF突变非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。

　　本研究为一项首次人体的1b期剂量递增/剂量扩展研究，旨在确定纳波非尼与rineterkib或曲美替尼联合治疗的安全性和推荐剂量，并初步评估其疗效。研究纳入了晚期和转移性KRAS或BRAF突变非小细胞肺癌患者，以及部分NRAS突变黑色素瘤患者作为对照组。

　　治疗方案：

　　1. 纳波非尼加rineterkib组：纳波非尼的剂量范围为50-350mg每日一次（QD）或300-600mg每日两次（BID），rineterkib的剂量为100-300mg每日一次（QD）。

　　2. 纳波非尼加曲美替尼组：纳波非尼的剂量为200mg BID或400mg BID，曲美替尼的剂量为0.5mg QD、1mg QD或采用2周用药/2周停药的间歇方案。

　　主要终点：

　　· 确定推荐扩展剂量（RDE）

　　· 评估耐受性和安全性

　　次要终点：

　　· 评估抗肿瘤活性

　　· 评估药效学指标

　　患者入组情况：

　　研究共纳入216名患者，其中101名患者接受了纳波非尼加rineterkib治疗，79名NSCLC患者和36名NRAS突变黑色素瘤患者接受了纳波非尼加曲美替尼治疗。

　　剂量限制性毒性（DLT）：

　　在所有患者中，有62名（29%）患者出现了至少一种DLT。

　　推荐扩展剂量（RDE）：

　　根据研究结果，确定的RDE如下：

　　· 纳波非尼400mg BID加rineterkib 200mg QD

　　· 纳波非尼200mg BID加曲美替尼1mg QD

　　· 纳波非尼400mg BID加曲美替尼0.5mg QD

　　安全性：

　　· 纳波非尼加rineterkib组：最常见的≥3级治疗相关不良事件（TEAE）是脂肪酶升高，发生率为7.9%（8/101）。

　　· 纳波非尼加曲美替尼组：最常见的≥3级TEAE是皮疹，发生率为19.1%（22/115）。

　　疗效：

　　· 在纳波非尼加rineterkib组中，三名非小细胞肺癌患者（一名KRAS突变，两名BRAF非V600突变）观察到了部分缓解（PR）。

　　· 在纳波非尼加曲美替尼组中，两名KRAS突变型非小细胞肺癌患者观察到了PR。

　　生物标志物分析：

　　· 接受纳波非尼加rineterkib治疗的患者，DUSP6 mRNA水平较基线降低了45.5%。

　　· 接受纳波非尼加曲美替尼治疗的患者，DUSP6 mRNA水平较基线降低了76.1%。

　　本研究结果表明，纳波非尼联合rineterkib或曲美替尼治疗晚期和转移性KRAS或BRAF突变非小细胞肺癌患者具有可接受的安全性。尽管观察到了靶向药效作用，但在非小细胞肺癌患者中，抗肿瘤活性相对有限。未来的研究将进一步探索这些组合治疗的最佳剂量和用药方案，以期提高治疗效果。

　　本研究为纳波非尼联合ERK1/2抑制剂或MEK1/2抑制剂治疗晚期和转移性KRAS或BRAF突变非小细胞肺癌患者提供了初步的数据支持。

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