识别酪氨酸激酶抑制剂（TKI）耐药的分子机制是改善癌基因成瘾患者治疗效果的关键步骤。在非小细胞肺癌(NSCLC)中已经描述了导致EGFR和间变性淋巴瘤激酶(ALK)对TKI治疗产生耐药性的几种改变。导致克唑替尼耐药的机制可能是ROS1激酶结构域中的两种突变。

　　一名携带ezrin(EZR)-ROS1融合基因的转移性非小细胞肺癌患者对ALK/ROS1抑制剂克唑替尼产生了获得性耐药。通过分子分析（全外显子组测序，CGH）和功能研究来阐明耐药机制。基于此案例，我们利用ROS1和ALK的结构同源性，建立了未来ROS1突变的药物敏感性预测模型。

　　测序显示ROS1激酶结构域存在双重突变：S1986Y和S1986F。功能性体外研究表明，带有S1986Y或S1986F突变的ROS1在赋予克唑替尼和色瑞替尼耐药性的同时，会被lorlatinib洛拉替尼(PF-06463922)抑制。患者的临床反应证实了劳拉替尼对抗S1986Y/F突变的效力。ROS1S1986Y/F和ALKC1156Y突变是同源的，并且与ALK/ROS1TKI表现出相似的敏感性模式。

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