keytruda治疗非小细胞肺癌的三期临床研究结果

　　PD-1/PD-L1免疫疗法是当前备受瞩目的一类肿瘤免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御癌症，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路使癌细胞死亡，具有治疗多种类型肿瘤的潜力，有望实质性改善患者生存。

　　肿瘤免疫治疗巨头默沙东10月在第18届世界肺癌大会（WCLC）上公布了PD-1免疫疗法Keytruda（pembrolizumab）单药疗法相比标准化疗一线治疗肿瘤PD-L1呈高表达（肿瘤比例评分[TPS]≥50%）的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一项III期临床研究KEYNOTE-024更新的总生存期（OS）数据。

　　基于中位随访至少2年的数据显示，与化疗组相比，Keytruda单药治疗组患者死亡风险显著降低37%（HR=0.63 [95%CI：0.47–0.86]；名义p=0.002），同时OS显著改善超过一年（30.0个月[95%CI:18.3–未达到] vs 14.2个月[95%CI:9.8-19.0]）。

　　KEYNOTE-024是一项随机III期研究，在305例鳞状（18%）和非鳞状（82%）转移性NSCLC患者中开展，这些患者之前未接受过系统化疗控制转移性病情，并且肿瘤PD-L1呈高表达（TPS≥50%），同时不存在表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变及间变性淋巴瘤激酶（ALK）易位突变。研究中，患者随机分配至接受Keytruda单药治疗（200mg，每3周一次；n=154）或研究者选择的标准护理（SOC）含铂化疗（培美曲塞+卡铂，培美曲塞+顺铂，吉西他滨+顺铂，吉西他滨+卡铂，紫杉醇+卡铂；n=151）。研究中，培美曲塞维持疗法被允许用于非鳞状组织学的患者。该研究的主要终点为无进展生存期（PFS），关键次要终点为OS，其他次要终点包括总缓解率（ORR）和安全性，探索性终点包括病情再次恶化或死亡的时间（PFS2）和缓解持续时间（DoR）。

　　KEYNOTE-024研究的更新结果如下所示：

　　此次公布的数据，是基于中位随访25.2个月的结果，以及82例根据研究协议从化疗组转向Keytruda治疗的患者和由该研究以外的12例接受抗PD-1疗法转向Keytruda治疗的患者的数据，总的有效交叉率为62.3%。

　　数据显示，在肿瘤高表达PD-L1（TPS≥50%）的患者中，与化疗组相比，Keytruda治疗组

　　OS表现出持续的生存受益：（1）Keytruda治疗组中位OS为30.0个月（95%CI:18.3–未达到），化疗组中位OS为14.2个月（95%CI:9.8-19.0）；（2）Keytruda治疗组死亡风险显著下降37%（HR=0.63，95%CI：0.47-0.86，名义p=0.002）；（3）12个月总生存率，Keytruda治疗组为70.3%，化疗组为54.8%，24个月总体生存率，Keytruda单药治疗组为51.5%，化疗组为34.5%。ORR方面，Keytruda治疗组为45.5%（95%CI：37.4-53.7），化疗组为29.8%（95%CI：22.6-37.8）；Keytruda治疗组中位DoR尚未达到（范围：1.8+至20.6+个月），化疗组为7.1个月（范围：2.1+至18.1+个月）。

　　安全性方面，该研究中Keytruda的安全性与之前其他临床试验中治疗转移性NSCLC患者所报道的安全性一致。Keytruda治疗组有31.2%的患者经历3-5级治疗相关不良事件（TRAEs）。Keytruda治疗组最常见的TRAEs为腹泻、疲劳、发热、皮肤瘙痒、恶心、食欲下降、皮疹。Keytruda治疗组最常见的免疫介导的不良事件包括甲状腺功能减退、肺炎、甲状腺功能亢进症、严重皮肤毒性和输液反应。Keytruda治疗组发生1例治疗相关死亡事件。

　　截至目前，Keytruda已获批的适应症包括：

　　（1）黑色素瘤；

　　（2）肺癌（涵盖单药及组合一线、二线及多线）；

　　（3）头颈部癌症；

　　（4）经典霍奇金淋巴瘤（cHL）；

　　（5）携带微卫星不稳定性高（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的实体瘤；

　　（6）胃癌。

　　（7）尿路上皮癌（UC）。

　　特别值得一提的是，MSI-H和dMMR癌症适应症，使Keytruda成为美国FDA批准的首个不依照肿瘤来源而是依照生物标志物进行区分的抗肿瘤疗法，具有里程碑式的意义。

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