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PD-1单克隆抗体与肿瘤治疗

时间:2017-09-23     作者:海得康【转载】

  PD-1单抗简介

  肿瘤免疫治疗主要是通过调动机体的免疫系统,增强抗肿瘤免疫力,从而抑制和杀伤肿瘤细胞,而PD-1免疫疗法是当前肿瘤治疗领域的研究热点。PD-1程序性死亡受体是一种重要的免疫抑制分子,为CD28超家族成员。PD-1主要在激活的T细胞和B细胞中表达,是激活型T细胞的一种表面受体,PD-1有两个配体,分别是PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC),PD-1作为负性调控点,与特异性配体(PD-L1、PD-L2) 结合起作用,下调抗原刺激的淋巴细胞增殖、细胞因子的产生和生存蛋白的表达,最终导致淋巴细胞“耗尽”以及诱导免疫耐受的产生。程序性死亡受体1(PD-1)和PD-1配体(PD-L1)广泛表达于多种肿瘤细胞,导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活,最终抑制T细胞免疫,使肿瘤细胞逃避机体的免疫监控和杀伤。

  多项体内、体外以及相关临床研究证实抑制PD-1单克隆抗体在多种恶性肿瘤中疗效显著,包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌等。

  目前,被批准用于肿瘤治疗的PD-1单抗药物主要有两种:1、Pembrolizumab(Merck公司生产)读音派姆,商品名Keytruda,俗称k药;2、Nivolumab(BMS公司生产),读音“尼波”,商品名Opdivo,俗称o药。这两个单抗均已被FDA批准用于黑色素瘤的治疗和非小细胞肺癌(NSCLC)的二线治疗。

  PD-L1单抗药物上市只有一种,Atezolizumab,罗氏公司生产。

  常见问题

  1,使用K药或O药,也就是PD-1抗体,需要做PD-1和PD-L1基因检测吗?

  使用PD1抗体之前检测PD1和PDL1有利于预测预后,两者的相关性很强,但是仅需在蛋白水平检测,50%的晚期鳞状非小细胞肺癌患者的出现PD-L1表达与K药疗效提高具有相关性。而患者在使用O药时,不需要检测PD-L1的表达,因为临床研究表明,PD-L1的表达高低,不影响O药的疗效。另外,因为目前还没有在人体发现过PD1或是PDL1基因缺失或是无功能的突变。

  使用PD1单抗,表面上看和基因检测关系不大,但实际不是这样。

  2,如果打算使用PD1单抗进行治疗,是不是就可以不用做基因检测了?

  不是的。下面以非小细胞肺癌的治疗为例来解释。

  肺癌的一线治疗方案目前已无争议,即突变的患者吃靶向药,没有突变选择标准化疗。这里的突变指检测到EGFR基因的突变,因此根据基因检测结果将患者分为两个人群:第一类是EGFR突变的人群(广义的讲,现在也包括ALK、ROS1融合突变的人群),这类患者在非小细胞肺癌中约占15~45%;第二类是EGFR野生型的。对于检测到基因突变的患者,使用靶向治疗作为一线治疗;而没有检测到基因突变的患者,通常使用化疗作为一线治疗方案。

  肺癌进入二线治疗后,选择面非常多。多西他赛在所有临床中是应用最多的一个二线治疗,多西他赛的疗效非常稳定,大概在8~9个月左右的生存期;培美曲塞的二线化疗生存期在7.9个月左右;一些二线的靶向药,比如阿法替尼和厄洛替尼的生存期都没有超过多西他赛,在6~8个月之间。2014年批准上市的两个PD1单抗,即K药和O药,出现了一个比较大的进步:9~12个月的生存期,超过了以往最好的二线治疗。

  尽管如此,PD1单抗和靶向药还是有一定的疗效差距。在Checkmate017临床实验中,O药组有效率仅有27%(指肿瘤持续缩小并维持一段时间),明确了基因突变的靶向治疗有效率可达80%左右,但这个27%的有效率仍然远高于多西他赛组。

  总之,PD1单抗的疗效目前还不足以作为一线治疗,所以肺癌患者要确定最佳的一线治疗方案,必须进行基因检测。

  3,如何看待PD1抗体的作为二线治疗的疗效

  前面提到了,PD1单抗能显著提高肺癌的生存期,由多西他赛组的8~9个月提高到了PD1组的9~12个月。表明上看,只是提高了三个月的生存期,但这三个月对于二线治疗的肺癌患者来说,是一个了不起的飞跃。因为通常基因野生型患者的一线治疗都是化疗,九个月时间再加上一线治疗后获得的生存期通常都可能超过一年。

  更加重要的是,PD1单抗治疗具有独特的“疗效的持续平台”。临床研究表明,PD1单抗治疗的生存曲线,从第9个月开始出现了一个不太明显的平台期,到第十八个月起出现了一个比较明显的平台期。平台期意味着病情保持稳定,患者死亡率降低,这是免疫治疗的独有特点,一旦PD1治疗有效的话,部分患者将会获得一个持续的治疗效果。能对少部分患者达到大幅度延长生存期,其意义远比一个普遍提高2~3个月生存期的药物意义更大。

  同样在K药的临床研究中,也观察到了这个“疗效的持续平台”,在K药疗效平台中,长期生存(即生存期大于28个月)的比率达到了60%-70%。

  注意,在非鳞癌中,O药组的生存曲线并不存在明显的疗效平台期。

  4,PD1单抗常见不良反应有哪些?

  接受K药治疗的最常见不良反应为瘙痒,皮疹,疲劳,恶心,咳嗽,便秘,关节痛,食欲减退及腹泻,虽然不常见,该药有可能引发涉及肺、肝、结肠及产生激素腺体的免疫介导的严重的不良反应。接受O药治疗的黑色素瘤患者中最常见不良反应是皮疹,晚期鳞状非小细胞肺癌患者中最常见不良反应是疲乏、呼吸困难、肉骨骼痛、食欲减退、咳嗽、恶心和便秘。

  总体来说,PD1单抗的副作用远低于化药。在O药的一个临床试验中,PD1治疗组中患者产生的3-4级副作用比率仅有7%(3-4级副作用指比较严重的副作用),而对照的多西他赛化疗组中患者发生的3-4级副作用达到了55%。

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