肺癌靶向与免疫治疗双雄并进

　　2017年9月8日至9月12日，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在西班牙首都马德里召开。ESMO年度大会是欧洲最负盛名和最有影响力的肿瘤学会议，本届ESMO会议的主题是“将科技融入治疗，让肿瘤患者获得更好转归（Integrating Science into Oncology for a Better Patient Outcome）”。

　　《中国医学论坛报》记者采访了广东省人民医院、广东省肺癌研究所吴一龙教授，针对此次ESMO会中发布的重磅且可能影响肺癌领域趋势发展的热点内容进行回顾与解析，将其整理成文，以飨读者。

　　推荐指数：★★★★★★

　　肺癌内容缤纷，一天都未“缺席”

　　此次ESMO大会中，肺癌内容非常丰富，不仅有一场主席专场（presidential symposium）、两场优选口头报告（proffered paper），在诸多的继续教育专场中也缤纷登场。从大会开始到结束，一天都未“缺席”。回顾此次大会中的肺癌研究，可以看出肺癌研究的两大发展方向——靶向治疗与免疫治疗，而在此之中，又有诸多亮点值得一提。概括起来，有两大主流六大特点。

　　01

　　靶向治疗：乱花几欲迷人眼

　　针对新靶点的治疗获得突破

　　此次ESMO公布的一项Ⅱ期研究结果显示，通过dabrafenib联合trametinib一线治疗BRAF V600E突变的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者，疾病控制率（DCR）为72%，完全缓解（CR）率为6%，部分缓解（PR）率为58%。中位无进展生存（PFS）期和中位总生存（OS）期显著延长。研究结果也同期发表于《柳叶刀·肿瘤学》（Lancet Oncol）杂志。该研究结果提示，在NSCLC的治疗中，除了既往的表皮生长因子受体（EGFR）、间变淋巴瘤激酶（ALK）和ROS1突变外，BRAF V600E突变成为一个新的治疗靶点。

　　BRAF V600E突变并非新发现，既往也认识到其与KRAS通路相关，但将其作为NSCLC治疗靶点的研究一直未能取得突破。这一次，通过双药联合，取得了非常鼓舞人心的结果，这也提示我们，与既往针对靶点单药治疗的思路不同，靶向药物的联合值得我们进行探索。

　　另外，对新的治疗靶点（包括CMET突变、PI3K突变等）的探索性研究正在开展，结果可能为临床治疗指出新方向。

　　一线靶向治疗长期生存结果喜人

　　PROFILE 1014研究此次在会中公布了OS结果，显示克唑替尼在一线治疗ALK（＋）NSCLC患者时，生存改善显著优于培美曲塞/铂类双药化疗。

　　在十年前，这类患者的中位OS期只有10个月左右，而研究中，一线使用克唑替尼治疗，后续持续针对相应靶点使用酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗组患者的中位OS期已经超过了5年；而先用化疗，再用靶向治疗组患者的中位OS期，虽然不如一线克唑替尼治疗组，但也优于单纯化疗组，也已经超过4年。10个月与4年，这种生存的改善是一个非常大的进步。4年这一数值，已趋近早期NSCLC生存，甚至不属于局部晚期NSCLC，是一个非常鼓舞人心的数据。

　　三代TKI成为EGFR（＋）NSCLC一线选择

　　FLAURA研究在会中公布的结果显示，与标准一线治疗相比，对于EGFR突变的NSCLC患者，奥希替尼（osimertinib）治疗后，疾病进展风险降低54%。

　　通过对比两个治疗组的数据可以发现，标准治疗组的PFS期为10.2个月，而奥希替尼组为18.9个月。同时，研究数据提示，对于基线时存在中枢神经系统（CNS）转移的患者，奥希替尼作为小分子靶向药物的疗效很好。这对于临床细化治疗，具有非常积极的意义。

　　基于这些特点，对于EGFR（＋）NSCLC患者，三代TKI药物奥希替尼可考虑作为临床一线治疗新选择。

　　02

　　免疫治疗：如日方升，方兴未艾

　　治疗逐步从晚期向前推进

　　PACIFIC研究对于局部晚期不可切除的Ⅲ期NSCLC患者，在接受了标准的含铂方案同步放化疗后，使用程序性死亡受体配体-1（PD-L1）单抗durvalumab，使患者的PFS期延长了近3倍（durvalumab组16.8个月对安慰机组5.6个月）。研究全文同期发表于《新英格兰医学杂志》（N Engl J Med）。这样突出的结果在过去是不可想象的，这也是不可手术的Ⅲ期NSCLC在过去几年来的首个阳性结果。

　　除了该研究外，此次ESMO会中还有其他尝试将免疫检查点抑制剂用于更早期治疗的研究（用于新辅助治疗或辅助治疗）。随着这一结果的发布，可以预见，免疫治疗会从晚期患者的治疗继续向前推进。

　　免疫检查点抑制剂治疗初现长期生存结果

　　在今年ESMO公布的多项关于免疫检查点抑制剂[程序性死亡受体1（PD1）单抗nivomumab、pembrolizumab，PD-L1单抗atezolizumab等]的研究结果均显示，对于没有驱动基因的晚期NSCLC，PD1/PD-L1单抗的3~4年生存率可达15%~20%。对比过去，这类患者的生存从5%升至10%，就已经让人惊喜不已，如今免疫检查点抑制剂的生存率提高可以说是一大进步。如果在此基础上，再探索新的联合治疗，我们可能还能收获更多惊喜。

　　在生物标记物方面的新探索前景光明

　　在9月8日公布的一项研究显示，患者的血液肿瘤突变负荷（TMB）与atezolizumab疗效提高显著相关。研究发现，通过血液TMB突变高低，可预测患者的PFS和OS获益，而血液TMB≥16的预测水平最佳。这是首项针对血液检测TMB的研究，并明确了检测的可行性；是一大进步。该研究反映出一种全新的转变——从肿瘤组织的生物学标记物到血液TMB的转变。

　　但值得注意的是，这是回顾性的探索性研究，尚不足以改变临床实践。

　　另外，针对T细胞分类、功能等的检测，以此作为生物标记物方面的研究进展迅速。目前已可通过T细胞测序来明确发挥功能的T细胞亚群。毋庸置疑，这是一个非常具有生命力的研究方向。

　　免疫治疗的作用机制正是通过激发不同类型的T细胞以实现杀伤肿瘤细胞的目的，因此，将生物标记物从肿瘤组织转移到能真正起到杀伤作用的T细胞，相当于直接了解到抗肿瘤治疗“生力军”的确切信息，对于治疗的预测，也必将更为精确和实用。

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