肺癌靶向药的未来发展

　　1.针对获得性耐药开发相应靶点药物

　　获得性耐药仍然是NSCLC靶向治疗长期临床获益的主要障碍，例如针对AZD9291耐药的第四代药物研究已经在路上。

　　2.联合治疗

　　当一个NSCLC患者在病灶处同时发生两种基因突变时，单个靶向药物或者单一疗法治疗效果很差。两种药物的联合使用或者两种疗法的联合使用或许可以解决这些问题。例如吉非替尼+放疗对发生CNS的患者明显优于放疗。但并不是两个不同机制的药物组合在一起就会起到1+1>1的效果，有时等于1甚至小于1。

　　3.针对野生型患者的治疗药物和疗法

　　目前，针对EGFR野生型患者的大型研究非常少。在CTONG0806研究中发现，EGFR野生型患者经培美曲塞与吉非替尼治疗的PFS分别为4.8和1.6个月，DCR分别为61.3%及32.0% (P＜0.001)，EGFR 野生型患者并未从EGFR TKI 药物吉非替尼二线治疗中取得获益。而一项在线发表于《柳叶刀肿瘤学》(Lancet Oncology)的TAILOR研究评估了在这些EGFR野生型患者中使用厄洛替尼与标准二线化疗相比的疗效，培美曲塞明显优于厄洛替尼(DOI:http://dx.doi.org/10.1016/S1470-2045(13)70310-3)。所以，目前上市的EGFR-TKI对野生型患者的治疗效果很差，针对这类人群，如何开发更好的药物或者治疗方法是个难题。

　　4.热门靶点依然备受青睐

　　由于T790M的高突变比例，其抑制剂的研究火力非常集中。国外的药物包括Rociletinib (CO-1686)、Olmutinib (HM61723)、EGF816、ASP8273。CO-1686曾被美国FDA授予突破性治疗药物资格，其作为单一药物二线用于治疗T790M突变的非小细胞肺癌患者。该突破性治疗药物资格的授予基于CO-1686当时正在进行的一项1/2期研究中期的有效性及安全性结果。公开这个结果时，Clovis Oncology收获了极大的喜悦。但随后发生的事情让Clovis Oncology公司感觉像是坐了一趟过山车，也让我们看到了创新药开发的风险是无处不在的。CO-1686因为疗效未达到预期又存在高血糖和心电图QT间期延长两种比较严重的毒副反应于2016年5月被迫中止一切开发，随后即撤回美国和欧洲的新药注册申请。HM61723目前仅在韩国上市，在美国的三期临床试验正在进行。ASP8273的SOLAR临床试验目前已被终止，EGF816目前正在进行二期临床研究，疗效和安全性有待进一步证实。国内针对T790M突变的艾维替尼临床进展较快，由国内吴一龙牵头的二期临床试验正在进行。除了T790M，MET靶点也会是未来的一个开发方向，MET扩增占第一代EGFR-TKI耐药机制的5%～22%，跟T790M突变一样，MET基因扩增也可见于未经第一代EGFR-TKI治疗的患者，是第一代EGFR-TKI原发性耐药机制之一。

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