突变的非小细胞肺癌患者奥希替尼是一线选择

　　对于表皮生长因子受体（ EGFR）敏感突变的非小细胞肺癌（ NSCLC）患者，一线选择EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors,TKIs）为主的靶向治疗已成为各指南的首选治疗方案。尽管一代、二代TKIs带来的靶向治疗可为患者带来更长的无进展生存(progression-free survival,PFS)，及更好的耐受，但其远期治疗不可避免会出现耐药。其中一半以上的获得性耐药与T790M突变有关。

　　在我国的临床实践中，吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼形成了一线治疗非小细胞肺癌的基础。然而，新的酪氨酸激酶抑制剂药物层出不穷，关于阿法替尼、AZD9291等的临床研究结果不断公布，更多的药物有可能成为表皮生长因子受体敏感突变患者的一线选择。

　　同时，基因检测技术不断发展，人们对于非小细胞肺癌的分子生物学行为有了更为广泛的认知，酪氨酸激酶抑制剂的耐药机制也逐步清晰。因此，对于表皮生长因子受体突变晚期非小细胞肺癌患者一线治疗的精准化，就有了更多可探究之处。

　　奥希替尼，由英国阿斯利康公司研发，是第三代EGFR-TKIs，于2015年11月经美国FDA批准，用于治疗表皮生长因子受体突变(T790M)阳性并对第一代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制药耐药的非小细胞肺癌患者。美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network,NCCN)推出的最新指南已经提出三代TKI(Osimertinib,奥希替尼)可用于一线TKI治疗进展同时检出T790M突变的患者。

　　最新的一项奥希替尼的实验结果也证实了该药的安全性和有效性。这是第一项奥希替尼的AURA临床实验，入选的研究对象为首次使用表皮生长因子受体抑制剂及明确T790M点突变的表皮生长因子受体阳性非小细胞肺癌患者。

　　纳入的60名局部进展或存在远处转移的非小细胞肺癌患者随机分为三两组，各30名一组，分别给每组使用奥希替尼每日一次80 或160 mg 。观察的结局指标包括研究者评估的客观缓解率，无进展生存期和安全性、副作用指标评估。 收集患者血浆样本，当病人依实体瘤疗效评价标准判断出现肺癌进展时，可以用采集的样本来研究奥希替尼的耐药性机制。

　　研究结果显示，截止2016年11月1日， 平均随访时间为19.1 月， 80mg剂量组的整体客观缓解率 为 67% (95% CI, 47%-83%)，160mg剂量组为 87% ，交叉剂量组为77%。80mg剂量组的中位无进展生存期时间是 22.1 月，160mg剂量组为19.3 月， 交叉剂量组为20.5月。 在38 个肿瘤进展的患者样本中，一半的患者未检测到循环肿瘤核酸。 19 个病人中的9个患者中检测出耐药性机制，相关分析结果涉及一名患者的MET相关通路激活， 一名患者的EGFR和 KRAS 相关通路激活，一名患者的MEK1和 KRAS， PIK3CA 突变 ，两名患者的表皮生长因子受体突变，一名患者的 JAK2 突变，一名患者的 HER2 外显子嵌入， 表皮生长因子受体T790M 未被检测到。

　　这些结果表明初次使用奥希替尼治疗的表皮生长因子受体突变的晚期非小细胞肺癌患者客观缓解率较高，无进展生存期延长。 没有证据可以证明肿瘤进展患者的血浆样本中存在获得性表皮生长因子受体 T790M 突变 。

　　但就在三代酪氨酸激酶抑制剂为我们带来令人鼓舞的可长达13个月的中位无进展生存期及延续着后EGFR-TKIs治疗时代的同时，也面临着严峻的挑战，如怎样实现T790M的检测及动态监测、出现三代TKI耐药的机制及后续治疗等，依然有待研究者继续探索。

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