黑色素瘤治疗方案

　　2019年10月，欧盟委员会（EC）批准PD-1肿瘤免疫疗法Opdivo（欧狄沃，nivolumab，纳武利尤单抗）两种给药方案，用于已进行手术完全切除的淋巴结受累或转移性黑色素瘤患者的辅助治疗。这两种给药方案分别为：

　　（1）每2周一次（Q2W）240mg剂量，静脉输注时间30分钟；

　　（2）每4周一次（Q4W）480mg剂量，静脉输注时间60分钟。

　　黑色素瘤可根据肿瘤的原位特征、厚度和溃烂程度、肿瘤是否扩散到淋巴结以及肿瘤扩散到淋巴结以外的程度分为5个分期（0-4期）。3期黑色素瘤一般已到达局部淋巴结，但尚未扩散到远处淋巴结或身体其他部位（转移），需要对原发性肿瘤及相关淋巴结进行手术切除。部分患者也可进行术后辅助治疗。尽管进行了手术切除治疗，大多数患者还是会经历疾病复发和转移。在早期时，黑色素瘤大多是可以治愈的，但如果扩散到局部淋巴结（3期），存活率大约会降低一半。在美国，被诊断为晚期黑色素瘤（4期）的患者，5年存活率为15%-20%，10年存活率为10%-15%。

　　临床上，肿瘤的有效治疗手段一直以手术切除为主，除外科手术之外的治疗均称为辅助治疗。辅助治疗的目的是在术后消灭残存的微小转移病灶，减少肿瘤复发和转移的机会，提高治愈率。采用辅助治疗进行早期干预已被证明是降低高危3期黑色素瘤患者术后复发风险的重要因素。

　　Opdivo于2014年7月获批，是全球上市的首款PD-1免疫疗法。在黑色素瘤方面，Opdivo已批准三个适应症：

　　（1）作为一种单药疗法，治疗不可切除性或转移性黑色素瘤患者；

　　（2）联合Yervoy治疗不可切除性或转移性黑色素瘤患者；

　　（3）用于已手术完全切除的淋巴结受累或转移性黑色素瘤患者的辅助治疗。

　　研究中，906例患者以1:1的比例随机分配接受：

　　（1）Opdivo每2周一次静脉输注3mg/kg；

　　（2）Yervoy每3周一次静脉输注10mg/kg治疗4剂，之后每12周输注一次。研究中，患者治疗直至记录到疾病进展或不可接受的毒性，最长治疗持续时间为一年。

　　在随访的三年中，Opdivo与Yervoy相比继续显示出RFS方面的优越性：3年无复发生存率更高（58% vs 45%）、疾病复发风险显著降低32%（HR=0.68，p＜0.0001）。此外，Opdivo与Yervoy相比继续显示出无远端转移生存（DMFS）方面的优越性：3年无远端转移生存率更高（66% vs 58%；HR=0.78，p=0.044）。在各个关键亚组中均持续观察到RFS和DMFS受益，包括疾病阶段、BRAF突变状态、PD-L1表达。作为36个月分析的一部分，没有产生新的安全性数据。

　　黑色素瘤免疫治疗bempeg获美国FDA孤儿药资格，上市在即！

　　2020年04月，美国FDA授予免疫刺激疗法bempegaldesleukin（bempeg，NKTR-214）孤儿药资格（ODD），用于治疗IIB-IV期黑色素瘤。

　　bempeg可刺激抗癌免疫细胞的增殖

　　bempeg是一款CD122偏向性IL-2通路激动剂，通过靶向存在于自然杀死细胞（NK cell）、CD4+T细胞、CD8+T细胞表面的CD122特异性受体，刺激体内的这些抗癌免疫细胞的增殖。CD122也被称为白细胞介素-2受体β亚基，是一种重要的信号受体，已知能增加这些效应T细胞的增殖。在临床前和临床研究中，bempeg治疗导致这些细胞快速扩增并动员到肿瘤微环境中去。

　　此次BTD，基于I/II期临床研究PIVOT-02的转移性（IV期）黑色素瘤患者队列数据。结果显示，截止2019年3月29日，中位随访12.7个月，接受NKTR-214+Opdivo免疫组合一线治疗的38例疗效可评估患者中，总缓解率（ORR）为53%（20/38）、完全缓解率（CR）为34%（13/38）、疾病控制率（DCR：完全缓解+部分缓解+疾病稳定）为74%。在基线PD-L1阴性（n=14）、PD-L1阳性（n=21）、PD-L1状态未知（n=3）、乳酸脱氢酶高于正常参考值上限（LDH＞ULN，n=11）、肝转移（n=10）各亚组中，总缓解率分别为43%、62%、33%、45%、50%。

　　Tecentriq获批治疗BRAF V600阳性晚期黑色素瘤患者!

　　2020年07月，美国FDA批准抗PD-L1疗法Tecentriq（atezolizumab）联合靶向抗癌药Cotellic（cobimetinib）和Zelboraf（vemurafenib），用于治疗BRAF V600突变阳性的晚期黑色素瘤患者。

　　结果显示，与安慰剂+Cotellic+Zelboraf方案组相比，Tecentriq+Cotellic+Zelboraf方案组无进展生存期（PFS）显著延长（中位PFS：15.1个月 vs 10.6个月）、疾病进展或死亡风险显著降低22%（HR=0.78，95%CI:0.63-0.97；p=0.025）。

　　在接受Tecentriq+Cotellic+Zelboraf方案治疗的患者中，最常见的不良反应（发生率≥20%）为皮疹（75%）、肌肉骨骼疼痛（62%）、疲劳（51%）、肝毒性（50%）、发热（49%）、恶心（30%）、瘙痒（26%）、水肿（26%）、口腔炎（23%）、甲状腺功能减退（22%）和光敏反应（21%）。

　　Tecentriq是一种抗PD-L1肿瘤免疫疗法，其活性药物成分为atezolizumab，这是一种靶向PD-L1蛋白的单克隆抗体，旨在结合肿瘤细胞和肿瘤浸润性免疫细胞表面的PD-L1，阻断其与PD-1和B7.1受体的结合。通过抑制PD-L1，Tecentriq能够使T细胞重新激活。

　　Cotellic是一种口服小分子MEK1/2抑制剂。Zelboraf是一种强效BRAF抑制剂，可抑制某些突变类型的BRAF。

　　目前，Cotellic+Zelboraf组合疗法已在全球多个国家获得批准，用于治疗肿瘤已经扩散到身体其他部分或者不能通过手术切除、并且携带BRAF V600突变的黑色素瘤患者。

　　2012年，美国FDA及欧盟委员会陆续批准Zelboraf，用于治疗成人BRAF V600突变阳性、经手术不能切除或转移性黑色素瘤。

　　2015年，欧盟委员会批准 Cotellic (cobimetinib) 和Zelboraf  (vemurafenib)维罗非尼联合使用治疗不能切除或伴有BRAF V600 突变转移性黑色素瘤的成人患者。

　　Zelboraf是一种BRAF抑制剂，旨在抑制某些突变类型的BRAF，这是一种重要的细胞信号通路蛋白，帮助控制细胞的生长和存活。BRAF绝大部分突变形式为V600突变，主要发生于黑色素瘤、结直肠癌和甲状腺癌中。在癌细胞内，BRAF V600突变引发下游MEK-ERK信号通路持续激活，导致癌细胞的生长，该突变对肿瘤的生长增殖和侵袭性转移至关重要。

　　需要指出的是，Zelboraf不适用于野生型BRAF黑色素瘤，并且该药在18岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

　　研究调查了Zelboraf用于BRAF V600突变阳性癌症及其他疾病的治疗潜力，包括ECD。来自22例ECD患者的最终结果显示，Zelboraf治疗的最佳总缓解率为54.5%。中位随访26.2个月时，中位缓解持续时间、无进展生存期、总生存期均未达到。安全性方面，最常见的不良反应为关节疼痛、皮疹、脱发、心律改变、疲劳、皮肤病、腹泻及皮肤增厚；最常见的3级或3级以上不良事件为新的皮肤癌、高血压、皮疹和关节疼痛。

　　在III期黑色素瘤中，肿瘤已经扩散到局部淋巴结，复发或转移的风险更高。III期黑色素瘤患者在手术切除黑色素瘤后，由于癌细胞可能仍在体内残留，因此患者术后存在很高的复发风险。通常来说，III期黑色素瘤患者的复发大多发生在5年内。对高危黑色素瘤患者给予术后辅助治疗，可以帮助降低病情复发的风险。

　　Tafinlar和Mekinist均为靶向抗癌药物，分别靶向RAS/RAF/MEK/ERK信号级联通路中的丝氨酸/苏氨酸激酶家族内的不同激酶——BRAF和MEK1/2，该信号通路的异常激活被认为在黑色素瘤及其他类型癌症的发生中发挥了重要作用。Tafinlar和Mekinist联合用药时比单个药物能更有效地减缓肿瘤生长。

　　Tafinlar+Mekinist组合已获批的适应症包括：

　　（1）治疗BRAF V600突变III期可切除、不可切除或转移性黑色素瘤患者；

　　（2）治疗携带BRAF V600E突变转移性非小细胞肺癌患者（美国）、治疗携带BRAF V600突变的晚期NSCLC患者（欧盟）。

　　此外，Tafinlar和Mekinist已获全球多个国家批准，作为单一药物治疗BRAF V600突变的不可切除性或转移性黑色素瘤患者。

Tafinlar达拉非尼+Mekinist曲美替尼

　　2020年09月，公布的研究结果显示，在高危III期BRAF突变阳性黑色素瘤患者中，手术切除黑色素瘤后使用靶向组合疗法Tafinlar（dabrafenib）与Mekinist（trametinib）进行术后辅助治疗，可提供长期、持久的无复发生存（RFS）益处：有一半以上（52%）的患者在5年内存活且无复发。

　　结果显示，在5年数据截止时：

　　（1）Tafinlar+Mekinist治疗组有52%（95%CI:48-58%）存活且无复发，安慰剂组为36%（95%CI:32-41）。

　　（2）Tafinlar+Mekinist治疗组中位RFS（即50%患者仍然存活且无复发的时间长度）尚未达到（NR；95%CI:47.9个月-NR），安慰剂组中位RFS为16.6个月（95%CI:12.7-22.1个月）。

　　（3）与安慰剂相比，Tafinlar+Mekinist治疗将复发或死亡风险降低49%（HR=0.51；95%CI:0.42,0.61）。

　　亚组分析显示，根据AJCC-7分期标准评估，所有亚期（IIIa/b/c）的RFS益处大体相似。Tafinlar+Mekinist治疗的患者，5年无远处转移生存率（DMFS）为65%（95%CI：61-71%），安慰剂组为54%（95%CI，49-60%）。

　　目前，COMBI-AD研究正在评估总生存期（OS）次要终点；第一次中期分析时的OS分析显示，Tafinlar+Mekinist治疗组的3年OS率为86%、安慰剂组为77%。OS结果显示，与安慰剂相比，Tafinlar+Mekinist联合治疗更为有利，但未达到预先规定的显著性阈值p=0.000019。

　　可瑞达Keytruda辅助治疗已切除高危III期黑色素瘤将远处转移/死亡风险降低40%！

　　2020年09月，公布了PD-1疗法Keytruda（可瑞达，pembrolizumab，帕博利珠单抗）作为辅助疗法，治疗已切除、高危III期黑色素瘤患者的最新结果。

　　数据显示，经过3.5年的随访，Keytruda辅助治疗达到了无远处转移生存期（DMFS）的关键次要终点：与安慰剂相比，Keytruda辅助治疗将远处转移或死亡风险显著降低40%（HR=0.60；95%CI:0.49-0.73，p＜0.001）。Keytruda治疗组3.5年DMFS率为65.3%、安慰剂组为49.4%。

　　此外，Keytruda在IIIA期（＞1mm淋巴结转移）、IIIB期、IIIC期黑色素瘤中与安慰剂相比显示出持久的无复发生存期（RFS），Keytruda组3.5年RFS率为59.8%、安慰剂组为41.4%（HR=0.59[95%CI，0.49-0.70]；p＜0.001）。RFS和DMFS的益处在关键亚组中均观察到，包括疾病分期（根据AJCC-7和AJCC-8）、BRAF突变状态和PD-L1表达。

　　此外，在AJCC-7 IIIA期（HR=0.64）、IIIB（HR=0.58）和IIIC（HR=0.61）黑色素瘤患者中，Keytruda显示的DMFS益处相似。Keytruda辅助治疗将远处转移的首次复发发生率降低了43%（3.5年：24.9% vs 39.5%，HR=0.57[95%CI，0.46-0.72]；p<0.001）。

　　在42个月的分析中，没有发现新的安全数据。Keytruda的安全性与先前报道的晚期黑色素瘤患者的研究结果一致。3-5级免疫相关不良事件，在接受Keytruda治疗的患者中发生率为7.7%，接受安慰剂治疗的患者中为0.6%。

　　可瑞达Keytruda目前已在70多个国家被批准，作为一种辅助疗法，用于治疗已完全切除、淋巴结受累的黑色素瘤患者。

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