奥希替尼耐药后该怎么办？奥希替尼耐药后如何治疗有效？

　　很多患者朋友在EGFR-TKI一代药物（易瑞沙、特罗凯、凯美纳等）耐药了之后，使用奥西替尼，效果非常不错。奥西替尼在国内获批适应症为T790M突变的晚期非小细胞肺癌，而后在美国获批用于一线治疗转移性非小细胞肺癌，且肿瘤带有EGFR突变（外显子19缺失或外显子21 L858R突变）的患者。

　　但是奥希替尼也是普通靶向药，不是神药，平均出现耐药的时间则为18个月左右。

　　下面，我们就同大家探讨下第三代靶向药物奥希替尼的耐药问题，希望能够对大家的临床治疗提供一定的帮助。

　　三种不同的耐药类型

　　局部进展：病人在接受靶向药治疗过程中，出现某个局部的单发或者少数几个病灶的进展。比如新出现了一个骨转移，或者出现了一个不算大的脑转移。那么可以考虑继续靶向治疗，同时对进展的局部加一点干预，比如骨转移可以放疗，脑转移可以伽玛刀等。

　　缓慢进展：全身的一个或多个病灶很缓慢地进展，几厘米的肿瘤，大半年了才增长零点几个厘米。如果是这种情况，继续服用之前的靶向药，或者联合一个温和的、单药的化疗，都是可取的。毕竟可用的靶向药物有限，突然停药是不可取的，一部分情况下会引起肿瘤的“报复性”加速进展。

　　快速进展：病人出现了全身的、多发的、快速的进展。这类疾病进展是最凶险、预后最差的。一般建议停用原有的靶向药，有条件的病人建议再次穿刺活检，考虑化疗或者根据活检耐药的原因，给予针对性的治疗。

　　CSCO给出疾病进展评估主要从疾病控制时间、有无转移灶、生物标志物和患者的症状表现来综合判断：

　　· 症状表现主要是5项和肺癌相关的临床表现：包括咳嗽、咳血、胸痛、发热和呼吸困难；

　　 · 生物标志物为肿瘤负荷；

　　 · 转移灶的临床表现为骨转移疼痛；

　　  · 无症状0分，稳定1分，任何一种症状恶化或新发均2分；

　　参考标准如下：

　　· 局部进展：疾病控制≥3个月，颅脑外孤立进展或颅内进展、症状评分≤1；

　　· 缓慢进展：疾病控制≥6个月，与以前相比，肿瘤负荷轻微增加、症状评分≤1；

　　· 快速进展：疾病控制≥3个月，与以前相比，肿瘤负荷快速增加、症状评分2；

　　从发病机制到患者的临床表现可分为分子耐药、影像学耐药和临床耐药，因此结合影像学检查和患者的疾病进展情况可以掌握患者的耐药进程。

　　奥希替尼耐药后并不是无药可用，奥希替尼耐药后的主要治疗方案如下：

　　化疗

　　如果不想用靶向药或者不想做基因检测，可以再次选择化疗。

　　MET扩增

　　作为重要的旁路激活路径，MET扩增可以通过与EGFR的协同作用介导肿瘤细胞对常规EGFR-TKI类药物的耐药。

　　在三代CO1686耐药患者基因检测研究中，23%的患者出现了MET的扩增。奥希替尼耐药的患者中也多次报道MET扩增的案例。

　　其实，一代药耐药原因也有一部分原因是因为cmet扩增引起，当时给出的方法是一代药联合卡博替尼、克唑替尼、280等。同样奥希替尼耐药后方法也是联合卡博替尼、克唑替尼或是280等（任选其一）。三种药可以进行互相轮换耐药时间又可延长。

　　HER2扩增

　　ERRB2作为重要的旁路激活路径，同样介导了EGFR一代及三代TKI的耐药。

　　HER2基因扩增更多的是发生在吸烟的男性患者群体，HER2基因突变更多的是发生在不吸烟的女性患者群体。

　　如果是HER2扩增，而且扩增倍数较高，可以使用曲妥珠单抗联合化疗。但需要注意的是HER2的扩增与HER2的突变是不一样的，如果是HER2突变，则使用不可逆的抑制剂阿法替尼。

　　kras突变

　　这个突变尚无明显有效靶向药物，不过临床表明用奥希替尼联合曲美替尼有效率相对较高。另外，此类患者还可以尝试免疫治疗PD-1单抗，临床试验中显示KRAS突变的患者PD-1单抗的有效率较高。

　　braf突变

　　这一突变可以用威罗非尼、达拉非尼。

　　C797s 突变

　　奥希替尼耐药后出现C797s 突变，但是没有T790M突变，可以吃回一代靶向药。

　　C797s 突变和T790M突变都有

　　C797s 与T790M顺式突变，但如果位于同一条染色体上，称之为顺式结构，一三代靶向药物的联合无法解决。

　　C797s 与T790M反式突变，当C797S与T790M突变位于不同染色体上时，称之为反式结构，可以采用一代与三代联合，分别解决两种突变带来的药物结合受阻问题。

　　EAI045联合西妥昔单抗

　　目前，C797S 是第三代 TKI 公认的耐药机制，有研究报道了第一个EGFR 酪氨酸激酶变构抑制剂 EAI045。EAI045与西妥昔单抗联合使用，可诱导携带 L858R/T790M/C797S 三重突变的小鼠模型肿瘤显著缩小，同时对L858R/T790M 突变和野生型 EGFR 体外模型细胞的增殖也具有高度选择性抑制作用， EAI045 联合疗法可能是克服 T790M 和 C797S 突变耐药的新型抑制剂。

　　其他治疗方案

　　免疫治疗是治疗晚期 NSCLC 的另一大突破。已有研究表明 NSCLC 细胞中突变的 EGFR 可诱导程序性死亡配体 1（PD⁃L1）表达，并通过 PD⁃L1/PD⁃1 轴诱导 T 细胞凋亡，最终导致肿瘤细胞的免疫逃逸。

　　在进行免疫疗法之前，建议可预先做一个PDL-1表达检测，根据表达的高低选择是否使用免疫疗法，如果使用，用哪种药物，用哪种方案（免疫疗法也有联合用药的方案）。这些都需要做出谨慎的考虑。

　　免疫治疗的疗效与患者的体能状态有关，越早使用产生的获益时间越快，时间也会越长。

　　目前我国批准的奥希替尼适应症依然是T790M阳性患者的二线治疗，一线应用奥希替尼医保不能报销，自费使用奥希替尼对患者来说是沉重的经济压力。

　　现在唯一靠谱的奥希替尼仿制药在孟加拉。孟加拉碧康制药生产的Tagrix是奥希替尼在全球的首仿药，也是迄今为止唯一获得政府监管机构批准合法生产的仿制药。急需用药的患者可以通过跨境医疗，开具处方购买，切不可轻信代购和药房等购买。

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