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靶向药克唑替尼,布吉他滨/布加替尼,艾乐替尼的上市情况和效果

时间:2019-05-15     作者:靶向药克唑替尼,布吉他滨/布加替尼,艾乐替尼的上市&【原创】

  针对ALK突变的靶向药物有:一代靶向药克唑替尼,二代靶向药包括色瑞替尼、艾乐替尼、布加替尼Brigatinib以及三代的靶向药物劳拉替尼等。

   一、克唑替尼(Crizotinib)

  克唑替尼是目前唯一一个同时获得ALK和ROS-1两个非小细胞肺癌治疗性靶点适应症的靶向药物。是一种以ALK、ROS1和c-MET酪氨酸激酶为作用靶点的口服小分子抑制剂。

  上市情况:2011年8月,美国FDA正式批准辉瑞的克唑替尼作为ALK阳性NSCLC靶向治疗药物,也是第一个获得FDA批准的ALK阳性NSCLC靶向治疗药物。

  2013年中国批准克唑替尼用于治疗转移性或局部晚期ALK阳性的非小细胞肺癌。

  临床效果:克唑替尼治疗ALK阳性的非小细胞肺癌客观缓解率达60%,无进展生存期为8-10个月,相比于化疗显著改善并延长的总生存期。

  值得注意的是,克唑替尼对脑转移有一定的疗效,但入脑效果并不理想。使用克唑替尼的患者往往在1-2年内出现对克唑替尼的耐药,以中枢神经系统的复发进展较为常见。

  不良反应:常见的有皮疹、腹泻、恶心呕吐、食欲不振、肝功能异常等,不良反应严重程度也因个体差异而不同。

   二、色瑞替尼(ceritinib)

  色瑞替尼的活性是克唑替尼的20倍,对于ALK+肺癌患者可一线使用,也可在克唑替尼耐药后使用。

  上市情况:2014年4月29日,美国FDA批准诺华的色瑞替尼(ceritinib)上市,用于经克唑替尼(crizotinib)治疗后病情恶化或对克唑替尼不耐受的ALK+转移性非小细胞肺癌患者的治疗。此前,FDA已授予色瑞替尼突破性疗法认定。

  尚未在中国获批上市。

  临床效果:最近一项临床3期试验评估了色瑞替尼与以铂为基础的化疗作为ALK-阳性转移性非小细胞肺癌患者的一线治疗。数据显示,与以铂为基础的化疗相比,使用色瑞替尼延长无进展生存期;中位无进展生存期色瑞替尼是16.6个月,化疗是8.1个月。

  值得注意的是,细胞水平的研究表明,色瑞替尼对克唑替尼耐药性细胞有明显的抑制作用,其对耐药突变L1196M、G1269A、I1171T和S1206Y抑制作用明显,但对G1202R和F1174C突变无效。

  不良反应:最常见的是恶心、腹泻、呕吐、乏力、转氨酶升高等。有患者反映色瑞替尼的副作用非常大,很少有人耐受,但是如果撑过去了则可能获益期较长。

  三、艾乐替尼(alectinib)

  ALK+的肺癌患者使用新药艾乐替尼比使用“旧药”克唑替尼效果好很多,无进展生存期25.7个月VS10.4个月,延长了足足15.3个月!艾乐替尼是一种以ALK和RET酪氨酸激酶为作用靶点的抑制剂。

  上市情况:2015年12月,美国FDA批准罗氏的艾乐替尼上市,用于克唑替尼耐药或者副作用不耐受的ALK融合的肺癌患者,作为二代ALK+抑制剂;2017年11月7日,美国FDA批准艾乐替尼用于一线治疗ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。

  尚未在中国获批上市。

  临床效果:根据三期临床试验(代号ALEX)结果,艾乐替尼VS克唑替尼:艾乐替尼组的有效率是82.9%,包括4%的患者肿瘤完全消失;克唑替尼组的有效率75.5%,1%的患者肿瘤完全消失。艾乐替尼组的无进展生存期是25.7个月,克唑替尼组只有10.4个月。

  值得注意的是,该项研究发现针对有明确脑部病灶的患者,艾乐替尼的有效率81%,克唑替尼组的有效率只有50%。用药一年之后,艾乐替尼组的脑部进展比例只有9.4%,而克唑替尼组高达41.4%。

  不良反应:最常见不良反应(发生率≥20%)是疲乏,便秘,水肿和肌痛

  四、布加替尼(Brigatinib)布吉他滨

  一种新型的ALK和EGFR双重抑制剂,可强效抑制ALK的L1196M突变和EGFR的T790M突变。

  上市情况:2017年4月29日,美国FDA加速批准了武田制药Brigatinib(AP26113)上市。该药属于第二代ALK抑制剂,用于治疗克唑替尼治疗后病情进展或不耐受的ALK阳性的转移性非小细胞肺癌患者。

  尚未在中国获批上市。

  临床效果:基于一项双臂的、开放标签的、多中心的Ⅱ期临床试验(ALTA,NCT02094573):每日口服90毫克的Brigatinib(AP26113),总体缓解率达到了48%,脑转移患者的客观缓解率为42%;每日口服90毫克的Brigatinib(AP26113),但是在一周后剂量上升至每日180毫克,客观缓解率为53%,其中脑转移患者的总体缓解率为67%。

  值得注意的是,90mg剂量组则有1个病人达到完全缓解CR。在90mg剂量组,中位无进展时间PFS为9.2个月。180mg剂量组较90mg剂量组的患者,疾病进展或死亡的风险降低45%。

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孟加拉碧康布加替尼首仿药

  不良反应:最常见的不良反应(>25%)包括恶心、腹泻、疲劳、咳嗽和头痛,最常见的严重不良反应是肺炎。

  五、劳拉替尼(Lorlatinib)

  劳拉替尼研发代号是Pf-06463922,所以现在还有很多人简称为3922,是新一代ALK/ROS1酪氨酸激酶抑制剂。

  劳拉替尼在辉瑞看来是ALK靶点的二代靶向药(一代是克唑替尼),但是从整体来看,劳拉替尼又属于三代,因为二代已经被色瑞替尼、艾乐替尼、布吉他滨这些所占据。

  上市情况:尚未获批上市。2017年4月27日,美国FDA授予辉瑞的劳拉替尼Lorlatinib“突破性药物”的称号,用于二线治疗ALK(间变性淋巴瘤激酶)阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。

  尚未在中国获批上市。

  临床效果:劳拉替尼I/II期的主要数据:客观缓解率:47%,其中3人完全缓解,22人部分缓解;中位无进展生存期:ALK或ROS1阳性患者群体是12.4个月;

  值得注意的是,这其中先前服用过一种ALK靶向药的ALK阳性患者的ORR达到57%,先前服用过至少两种ALK靶向药的ALK阳性患者的ORR达到42%,并且有入脑效果。

  不良反应:最常见的有高胆固醇血症(69%)和外周水肿(37%)。

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