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佐博伏 维莫非尼片Vemurafenib使用说明书注意事项——2018

时间:2018-08-16     作者:佐博伏,维莫非尼片,使用说明书,【原创】   阅读

  【商品名】佐博伏 维莫非尼片

  【产品名称】维莫非尼片

  【英文名称】Vemurafenib film-coated tablets

  【汉语拼音】WeiMoFeiNiPian

  【主要成份】本品主要活性成分为维莫非尼,以维莫非尼和琥珀酸醋酸羟丙甲纤维素固体分散体存在。化学名称:丙烷-1-磺酸{3-[5-(4-氯苯基)-1H- 吡咯并[2,3-b]吡啶-3-羰基]-2,4-二氟代苯基}- 酰胺。

  【性状】两面凸起、粉白色至橙白色的薄膜衣片。

  【适应症】维莫非尼适用于治疗经CFDA批准的检测方法确定的BRAF V600 突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤。

  【用法用量】患者必须经由CFDA批准的检测方法确定的证明肿瘤为BRAFV600突变阳性,才可使用维莫非尼治疗。维莫非尼不能用于BRAF野生型黑素瘤患者。

  标准剂量

  维莫非尼的推荐剂量为960 mg(四片240 mg片剂),每日两次。首剂药物应在上午服用,第二剂应在此后约12小时,即晚上服用。每次服药均可随餐或空腹服用。

  用一杯水送服药物,服药时整片吞下维莫非尼片剂。不应咀嚼或碾碎维莫非尼片剂。

  治疗持续时间

  建议维莫非尼治疗应持续至疾病进展或发生不可接受的毒性反应(参见表1和表2)。

  漏服

  如果漏服一剂药物,可在下一剂服药4小时以前补服漏服的药物,以维持每日两次的给药方案。不应同时服用两剂药物。

  呕吐

  如果维莫非尼服药后发生呕吐,患者不应追加剂量,而应按常规剂量继续治疗。

  剂量调整 (参见【注意事项】和【不良反应】)

  对于伴有症状的不良事件或QTc间期延长的处理,可能需要按照表1或表2降低剂量、暂时中断用药或停止维莫非尼治疗。对于出现皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)不良事件,不建议调整剂量或中断用药。不建议采用低于480 mg每日两次的剂量。

  一项在既往接受过治疗的转移性黑色素瘤患者中开展的非对照、开放II期临床研究中观察到暴露-依赖的QT延长。对于QTc延长的管理可能需要特定的监测手段(参见【注意事项】)。

  特殊人群剂量说明

  老年人:对于年龄≥ 65岁的患者,无特殊剂量调整需求。

  儿童:尚未在儿童和青少年人群(小于18岁)中进行有关维莫非尼的安全性和疗效研究。

  肾功能受损:对于轻度或中度肾功能受损的患者,无需进行起始剂量调整(参见【药代动力学】)。对于重度肾功能受损的患者,由于数据不足,无法确定是否需要进行剂量调整。

  肝功能受损:对于轻度或中度肝功能受损的患者,无需进行起始剂量调整(参见【药代动力学】)。对于重度肝功能受损的患者中,由于数据不足,无法确定是否需要进行剂量调整。

  【药理毒理】

  药理作用

  维莫非尼是BRAF丝氨酸-苏氨酸激酶的某些突变体(包括BRAF V600E)的口服小分子抑制剂。维莫非尼在有效浓度时在体外也可抑制其他激酶,如CRAF、ARAF、野生型BRAF、SRMS、ACK1、MAP4K5和FGR。某些BRAF基因突变体(包括V600E)可产生结构性激活的BRAF蛋白,这种蛋白在细胞增殖通常所需的生长因子缺乏时也可引起细胞增殖。维莫非尼对BRAF V600E突变的黑色素瘤的细胞模型及动物模型均有抗肿瘤作用。

  毒理研究

  遗传毒性:在Ames试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、大鼠骨髓微核试验中,未见维莫非尼显示有遗传毒性。

  生殖毒性:尚未进行维莫非尼对动物生育力影响的专项研究。重复给药毒性试验中,大鼠、犬的剂量达到450mg/kg/日时,以AUC计,雌、雄大鼠的暴露量分别为人临床暴露量的1.6、0.6倍,犬的暴露量为人临床暴露量的0.3倍,均未观察到动物的生殖器官出现组织病理学变化。维莫非尼在250mg/kg/日(以AUC计,大鼠的暴露量相当于人临床暴露量的1.3倍)时,在450mg/kg/日(以AUC计,家兔的暴露量相当于人临床暴露量的0.6倍)时,对大鼠、家兔胚胎/胎仔的发育未见致畸作用。胎仔的药物水平是母体水平的3~5%,提示维莫非尼可以从母体中转运进入发育的胎仔体内。

  致癌性:尚未进行维莫非尼的致癌性研究。维莫非尼可引起植入人cuSCC细胞的移植瘤小鼠的肿瘤生长呈剂量依赖性增加。临床试验中,维莫非尼可增加患者皮肤鳞状细胞癌的发生率。

  【药代动力学】

  在一项国外I期研究和一项国外III期研究中,采用非房室模型分析法确定维莫非尼的各项药代动力学参数,平均Cmax、Cmin和AUC0-12hr分别约为62 μg/mL、53 μg/mL和600 μg×h/mL。群体药代动力学分析了458名患者的合并数据,估计稳态Cmax、Cmin和AUC的中位值分别为62 μg/mL、59 μg/mL和734 μg×h/mL 。每日两次给药方案的中位蓄积率估计值为7.36。研究显示,在240至960 mg,每日两次的剂量范围内,维莫非尼的药代动力学呈剂量成比例关系,并且,群体药代动力学分析结果也证实,维莫非尼的药代动力学呈线性。

  吸收

  维莫非尼960 mg,每日两次给药方案下(240 mg片剂),维莫非尼吸收的中位Tmax 约为4小时。960 mg每日两次重复给药后维莫非尼表现出显著的药物蓄积,并且存在明显的患者间变异性。在II期临床研究中,维莫非尼在给药后4小时的平均血浆浓度从第1日的3.6 μg/mL 升至第15日的49.0 μg/mL(范围在5.4至118 μg/mL之间)。

  食物(高脂饮食)可增加单次960 mg维莫非尼给药的相对生物利用度。餐后和空腹状态之间,Cmax和AUC的几何平均值之比分别为2.5和4.7倍。在单剂量维莫非尼与食物同时服用的情况下,中位Tmax从4小时增加至8小时。收集安全性和疗效数据的关键性研究中, 患者可随餐或空腹服用维莫非尼。

  在稳态下(到第15日,80%的患者达到稳态),血浆中维莫非尼的浓度保持稳定(上午给药前和给药2-4小时后的浓度),平均值比值为1.13。在稳态下,血浆浓度水平存在类似的明显的患者间变异,这种变异与药物减量无关。

  口服给药后,转移性黑色素瘤患者人群的吸收速率常数估计值为0.19 小时-1(患者间变异度为101%)。

  分布

  在转移性黑色素瘤患者中,维莫非尼的人群表观分布容积估计值为91 L(患者间变异度为64.8%)。在体外,它与人类血浆蛋白高度结合(> 99%)。

  代谢

  在一项人体质量平衡研究中,在稳态下采用单次口服途径给予14C-标记的维莫非尼,测定维莫非尼及其代谢产物的相对比例。

  平均来说,给药剂量的95%在18天内回收。在粪便中回收到绝大多数的给药剂量(94%),在尿液中回收到小于1%的给药剂量。虽然CYP3A4是负责维莫非尼体外代谢的主要酶,但人体中还测到结合型代谢产物(葡糖苷酸化和糖基化)。不过,母体化合物是血浆中的主要成分(95%)。虽然代谢没有导致血浆中形成一定数量的代谢产物,但代谢对排泄的重要性无法排除。

  清除

  在转移性黑色素瘤患者中,维莫非尼的人群表观清除率估计值为29.3L/日(患者间变异度为31.9%)。维莫非尼的个体清除半衰期估计值中位值为56.9小时(第5百分数和第95百分数范围为29.8 - 119.5小时)。

  特殊人群中的药代动力学

  老年人:基于群体药代动力学分析,年龄对维莫非尼的药代动力学不产生统计学显著影响。

  性别:在群体药代动力学分析中,发现在解释患者间变异度方面,性别具有统计学显著意义,其中男性患者的表观清除率(CL/F)高出17%,而表观分布体积(V/F)高出48%。然而,群体分析所得结果显示,暴露水平方面的差异相对较小(女性患者中12小时稳态AUC和Cmax中位值分别为792 μg×h/mL和67 μg/mL ,而男性患者中这两项数据分别为696 μg×h/mL和63 μg/mL),这表明,不需要基于性别进行剂量调整。

  儿童:目前尚无评价维莫非尼药代动力学的儿童研究。

  肾功能受损:在采用来自转移性黑色素瘤患者临床试验数据的群体药代动力学分析中,轻度和中度的肾功能受损不影响维莫非尼的表观清除率(肌酐清除率>30 ml/min)。由于临床数据和药代动力学数据不充分,对于重度肾功能受损的患者(肌酐清除率< 29 ml/min),无法确定是否需要剂量调整(参见【用法用量】中特殊人群剂量说明)。

  肝功能受损: 基于临床前数据和人体质量平衡研究数据,大部分维莫非尼通过肝脏途径清除。在采用来自转移性黑色素瘤患者临床试验数据的群体药代动力学分析中,AST、ALT 和总胆红素水平最升高至正常上限值的3倍不影响维莫非尼的表观清除率。由于临床数据和药代动力学数据不足以确定代谢或排泄性肝功能受损对维莫非尼药代动力学的影响,对于重度肝功能受损的患者,无法确定是否需要剂量调整。

  中国患者的药代动力学

  在国内进行的I期临床试验(YO28390)评价了维莫非尼在BRAFV600突变阳性的不能切除或转移性黑色素瘤中国患者中的药代动力学、安全性和疗效。

  药代动力学队列入组了20名受试者,评估了首次给药和连续给药21天后的维莫非尼的药代动力学。结果显示, 中国患者的药代动力学结果与在以往高加索患者试验中的结果基本一致。维莫非尼960mg 、每日两次连续21天给药后,存在明显的蓄积(第21天的AUC0-8h / 第1天的AUC0-8h 的比率为17.9),并在给药间期呈现相对稳定的稳态血药浓度。

  表9 中比较了中国患者和高加索患者每日两次服用维莫非尼960mg后的药代动力学参数,虽然维莫非尼在中国患者中(试验YO29380)的平均暴露值稍高于高加索人(试验NP25163)(以多次给药后的AUC0-8h 和Cmax计,分别高出28%和26%), 但这些差异可能是因为在两个设计不同的试验间的比较,即连续给药时间不同(21天与15 天),相对较小的试验样本数也局限了比较。结合以往的维莫非尼暴露和安全性之间的关系,如此小的暴露值的差异不应具有临床意义。

  【不良反应】

  临床试验中的不良反应

  本节中所述药物不良反应(ADR)来自2项临床试验,一项为在初治的BRAF V600突变阳性的不可切除或转移性黑色素瘤患者(N=675)中进行的III期临床研究(NO25026),另一项为在至少一次既往系统性治疗失败的BRAF V600突变阳性的转移性黑色素瘤患者(N=132)中进行的II期临床研究(NO22657)。

  在III期开放性研究(NO25026)中,被随机分配至维莫非尼组的患者接受每日2次口服,起始剂量为960 mg;被随机分配至阳性对照组的患者接受1000 mg/m2 的达卡巴嗪治疗,采用静脉途径给药,每3周一次。维莫非尼中位治疗时间3.1个月,与此相比,达卡巴嗪的中位治疗时间0.8个月。II期临床研究(NO22657)是一项开放性、非对照、单组研究。在这项研究中,患者接受维莫非尼960 mg每日两次的治疗,中位治疗时间5.7个月。

  接受维莫非尼治疗的患者最常见(每个试验中330%)的各种级别不良反应为关节痛、皮疹、脱发、疲劳、光敏反应、恶心、瘙痒和皮肤乳头状瘤。最常见(≥5%)3级不良反应为cuSSC和皮疹。两试验中4级不良反应的发生率≤4%。

  表3总结了上述III期或II期临床研究中接受维莫非尼治疗的患者中至少10%的患者发生的药物不良反应。

  在上述III期和II期临床研究中,维莫非尼治疗组< 10%的患者发生以下临床相关药物不良反应:

  皮肤和皮下组织类疾病:毛发角化病、脂膜炎、结节性红斑、Stevens-Johnson综合征、中毒性表皮坏死溶解。

  神经系统病症:头晕、第VII颅神经麻痹

  良性、恶性和性质不明的肿瘤(包括囊状和息肉状):基底细胞癌

  感染和侵染类疾病:毛囊炎

  眼器官疾病:视网膜静脉闭塞、葡萄膜炎

  血管类疾病:血管炎

  有关选定不良反应的进一步信息

  皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)(参见【注意事项】)

  在各研究中,接受维莫非尼治疗的患者皮肤鳞状细胞癌的发生率约为20%。在由一个独立中心皮肤病实验室审核的结果显示:其中绝大多数切除病变被归类为SCC-角化棘皮瘤亚型或具有混合性角化棘皮瘤特征的亚型(52%),两者均为较良性、侵袭性较小的皮肤鳞状细胞癌类型。大多数归类为“其他”的病变(43%)为良性皮肤病变(例如,寻常疣、光化性角化病、良性角化病、囊肿/良性囊肿)。皮肤鳞状细胞癌通常发生于治疗早期阶段,首次出现的中位时间为7至8周。在发生皮肤鳞状细胞癌的患者中,约33%的患者的发生次数大于一次,其中两次发作之间的中位间隔时间为6周。对于皮肤鳞状细胞癌病例,通常采用简单切除的处理方式,并且患者一般能继续接受治疗,不需要剂量调整。

  超敏反应(参见【注意事项】)

  在一项临床试验中,维莫非尼960 mg每日两次的给药方案治疗8天后,发生一例超敏反应病例,表现为皮疹、发热、寒战和低血压。重新开始维莫非尼治疗,单次给药240 mg后又观察到类似症状。该患者永久性停止维莫非尼治疗,并恢复正常,且未留下任何后遗症。

  QT间期延长(参见【注意事项】)

  一项开放性、非对照、II期、QT子研究(132名患者接受维莫非尼治疗,960 mg每日两次)所得的中心心电图分析结果显示,与基线相比,QTc间期平均延长值从第1天(3.3 ms,95%置信区间上限:5 ms)至第15天(12.8 ms,95%置信区间上限:14.9 ms)有所增加。在这项研究中,观察到药物暴露依赖性QTc间期延长,并且平均QTc间期延长效应在第一个月治疗之后保持稳定,数值在12至15 ms之间,在治疗的前6个月内可观察到最大平均QTc 间期延长(15.1 ms;95%置信区间上限:17.7 ms)(n=90 名患者)。两名患者(1.5%)在治疗中出现绝对QTc值大于500 ms(CTCAE 3级),但仅一名患者(0.8%)的QTc间期相对基线水平的变化值大于60 ms。

  对QT间期延长的建模和模拟得到以下估计值:对于960 mg,每日两次给药方案,QTcP间期延长幅度超过60 ms的患者百分比预计为0.05%。对于体重指数为45 kg/m2的肥胖患者,预计该百分比提高至0.2%。QTcP相对基线水平的变化值大于60 ms的患者百分比预计为0.043%(男性)和0.046%(女性)。QTcP间期值大于500 ms的患者百分比预计为0.05%(男性)和1.1%(女性)。

  实验室检查异常

  对III期临床研究中肝功能实验室检查异常结果(从基线正常升高至3级或4级的患者比例)总结见表4。

  有关选定不良反应的更多信息

  急性肾脏损伤

  应用维莫非尼患者中已经有报告轻重程度不一的肾脏不良事件,包括从轻中度肌酐升高,到急性间质性肾炎和急性肾小管坏死,部分病例是在脱水情况下观察到的。大多数情况下,肌酐升高似乎可自然逆转。

  实验室异常

  肝功能实验室异常包括ALT ≥ 5倍正常上限、ALP ≥ 2倍正常上限和ALT ≥ 3倍正常上限并伴随胆红素浓度升高(> 2倍正常上限),这些异常在上市后已有报告。

  上市后有报告肌酐实验室检查异常的病例。

  【注意事项】

  概述

  服用本品前,患者必须获得经充分验证的检测方法证实的BRAF V600突变阳性肿瘤评估结果。

  恶性肿瘤

  皮肤鳞状细胞癌(cuSCC)

  在接受维莫非尼治疗的患者中,已报告皮肤鳞状细胞癌病例(包括被归类为角化棘皮瘤或混合型角化棘皮瘤亚型的病例)(参见【临床试验】和【不良反应】)。皮肤鳞状细胞癌通常发生于治疗早期。在维莫非尼临床试验中,与皮肤鳞状细胞癌相关的潜在风险因素包括年龄(≥ 65岁)、既往皮肤癌和长期日光暴露。皮肤鳞状细胞癌病例通常采用简单切除加以处理,且患者能够继续治疗,不需要剂量调整。

  建议所有患者在开始治疗前接受一次皮肤评估,并且建议在治疗过程中接受常规监测。对于任何可疑皮肤病变,均应切除,对标本进行皮肤病理评估,并按照当地标准进行治疗。维莫非尼停药后,监测应持续6个月,或直至开始另一种抗肿瘤治疗。

  应指导患者将发生的任何皮肤改变通知其医师。

  非皮肤鳞状细胞癌(非-cuSCC)

  已收到接受维莫非尼治疗的患者发生非皮肤鳞状细胞癌的报告。患者应接受头部和颈部检查,其中应包含治疗开始前的至少一次口腔粘膜视诊和淋巴结触诊,并在治疗期间每3个月检查一次。此外,患者在开始治疗前还应接受一次胸部CT扫描,并在治疗期间每6个月接受一次扫描。在治疗前和治疗结束时,或有临床指征时,建议进行盆腔检查(针对女性)和肛门检查。

  维莫非尼停药后,对非皮肤鳞状细胞癌的监测应持续至6个月,或直至开始另一种抗肿瘤治疗。若有临床指征时应对检查发现的异常进行评估。

  新发原发性黑色素瘤

  在临床试验中,已报道新发原发性黑色素瘤。病例的处理方式为切除,患者继续接受治疗,而不需要调整剂量。应根据以上针对皮肤鳞状细胞癌的原则对皮肤病变进行监测。

  其他恶性肿瘤

  基于其作用机制,维莫非尼可引起与RAS突变相关的癌症进展(参见【不良反应】)。对于既往发生或合并发生RAS突变相关癌症的患者,应谨慎使用维莫非尼。

  BRAF野生型黑色素瘤的肿瘤进展

  体外研究显示BRAF野生型细胞暴露于BRAF抑制剂时MAP激酶信号传导激活和细胞增殖增加。在开始维莫非尼治疗前,需确定BRAFV600突变阳性。维莫非尼不能用于BRAF 野生型黑素瘤患者。

  胰腺炎

  接受维莫非尼治疗的患者已有发生胰腺炎的报道,但不常见。其严重程度大多为轻中度。

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  发生未知原因的腹痛时应及时进行检查(包括血清淀粉酶和脂肪酶的检查),确诊胰腺炎后应根据当地诊疗常规给予积极治疗。患者在胰腺炎发作后,若重新接受维莫非尼治疗,应对其进行密切监测。

  超敏反应

  已有报告与维莫非尼治疗相关的严重超敏反应,包括全身性过敏反应(参见【禁忌】和【不良反应】)。重度超敏反应包括:全身性皮疹和红斑或低血压。对于发生重度超敏反应的患者,应永久性停止维莫非尼治疗。

  皮肤反应

  研究报告显示,接受维莫非尼治疗的患者中已经有重度皮肤反应的发生,其中包括在关键性临床试验中出现的罕见的Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死溶解。与维莫非尼相关的药物反应伴嗜酸粒细胞增多症和全身性症状(DRESS)已有报告(参见【不良反应】)。对于发生重度皮肤反应的患者,应永久性停止维莫非尼治疗。

  放射性毒性增强

  接受维莫非尼治疗前后或治疗过程中还接受放疗的患者中,已有放射治疗回忆反应和放疗增敏作用的病例报道(参见【药物相互作用】和【不良反应】上市后经验)。大多数属于皮肤性病例,但有一些累及内脏器官导致死亡的病例。在同步或序贯给予放射治疗时,应谨慎使用维莫非尼。

  QT间期延长

  在一项既往接受治疗的转移性黑色素瘤患者的非对照、开放性、II期、QT子研究中,观察到暴露依赖性QT间期延长(参见【不良反应】)。QT间期延长可导致室性心律失常的风险升高,包括尖端扭转型室性心动过速。对于存在无法纠正的电解质异常、长QT综合征或正在服用已知能延长QT间期的药物的患者,不建议采用维莫非尼治疗。

  在维莫非尼治疗前和剂量调整后,应监测心电图和电解质。治疗的前3个月应每月监测,此后每3个月进行一次监测,或根据临床指征的需要适当增加监测频率。对于QTc > 500 ms的患者,不建议开始维莫非尼治疗。如果治疗期间QTc超过500 ms(CTCAE ≥ 3级),应暂时中断维莫非尼治疗,纠正电解质异常,并且应对QT间期延长的心脏风险因素加以控制(例如,充血性心力衰竭,心动过缓)。应在QTc间期下降至500 ms以下后才考虑重新开始治疗,并降低剂量水平,如表1和表2中所述。如果相关风险因素纠正后,QTc仍大于500 ms,且相对于治疗前数值的变化大于60 ms,则建议永久性停用维莫非尼治疗。

  肝损伤

  在维莫非尼的研究中,已报告肝损伤病例,包括重度肝损伤病例(参见【不良反应】)。

  维莫非尼治疗过程中可发生肝功能实验室异常(参见【不良反应】)。在开始治疗之前,应监测肝酶水平(转氨酶和碱性磷酸酶)和胆红素水平,在治疗过程中,应每月监测一次,或根据临床需要确定监测频率。对于实验室异常,应酌情采用减量、治疗中断或停止治疗的方式加以处理(参见【用法用量】)。

  光敏反应

  根据临床试验报告,在接受维莫非尼治疗的患者中出现轻度至重度的光敏反应(参见【不良反应】)。应建议所有患者在服用维莫非尼期间避免日光暴露。在服用药物期间,应建议患者穿戴防护性服装,并在室外使用广谱UVA/UVB 防晒霜和润唇膏(SPF ≥ 30),有助于在日晒环境下保护患者。

  对于2级(不可耐受)或更高级别不良事件的光敏反应,建议调整剂量(参见【用法用量】)。

  眼部反应

  已报告的严重眼部反应包括葡萄膜炎。应定期监测患者是否发生某些眼部不良反应(参见【不良反应】)。

  与ipilimumab的联合用药

  在一项I期临床试验中, ipilimumab(3 mg/kg)与维莫非尼(960 mg,每日两次或720 mg,每日两次)联合用药,报道了无症状性3级转氨酶和胆红素水平升高。基于这些数据,不建议ipilimumab与维莫非尼联合用药。

  药物滥用和药物依赖性

  无

  驾驶和操作机器的能力

  尚不清楚本品对驾驶和操作机器能力的影响。患者应意识到疲劳或眼睛问题可能会影响驾驶车辆。

  其它特殊人群中的应用

  性别

  在报告的3级不良事件中,女性患者比男性患者在皮疹、关节痛和光敏反应上更多见(参见【药代动力学】)。

  肾功能受损

  对于肾功能受损的患者,可用数据有限。在重度肾功能受损的患者中,无法排除增加血药浓度所带来的风险(参见【用法用量】和【药代动力学】)。

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  肝功能受损

  对于肝功能受损的患者,可用数据有限。由于维莫非尼通过肝脏清除,重度肝功能受损患者的血药浓度水平可能升高(参见【用法用量】和【药代动力学】)。

  实验室检查

  肝功能检查

  肝脏实验室异常可能伴随维莫非尼的使用发生(转氨酶、碱性磷酸酶和胆红素升高),参见【注意事项】中概述和【不良反应】中实验室检查异常。

  在开始治疗之前应监测肝酶水平,且在治疗过程中应每月监测一次,或根据临床需要确定监测频率。对于剂量调整参见【用法用量】。

  肌酐

  已报告实验室异常病例,大多数病例为轻度(>1-1.5倍ULN)或中度(>1.5–3倍ULN)肌酐升高。大多数情况下,肌酐升高似乎是可逆的(参见【不良反应】)。在开始治疗前,应监测血清肌酐水平,在治疗过程中,应每月监测一次,或根据临床需要确定监测频率。对于实验室异常,应酌情采用减量、治疗中断或停止治疗的方式加以处理(参见【用法用量】)。

  【禁忌】

  禁用于已知对维莫非尼或本品任何辅料过敏的患者。

  【孕妇及哺乳期妇女用药】

  妊娠期

  目前尚无以妊娠妇女为对象的研究。在大鼠胚胎/胎仔试验中,未出现维莫非尼的致畸性证据(参见【药理毒理】)。

  妊娠期妇女禁止使用维莫非尼,除非对于母亲的可能受益超过对胎儿的可能风险。建议育龄妇女和男性,在维莫非尼治疗期间以及维莫非尼停药后至少6个月内,采取适当的避孕措施。

  生育和分娩

  尚未确立生育和分娩期间服用维莫非尼的安全性。

  哺乳期妇女

  维莫非尼是否经人乳分泌尚不确定。无法排除其对新生儿/婴儿的风险。必须在权衡哺乳喂养对婴儿的益处以及治疗对母亲的益处之后,作出是否停止母乳喂养或停止维莫非尼治疗的决定。

  【儿童用药】

  维莫非尼对18岁以下患者的安全性和有效性尚未确立。

  【老年用药】

  对于年龄≥ 65岁的患者,不要求特殊的剂量调整。

  在III期临床研究中,336名患有不可切除或转移性黑色素瘤,并接受维莫非尼治疗的患者中,94名(28%)患者的年龄大于或等于65岁。老年患者(年龄≥ 65岁)可能更容易发生不良事件,包括皮肤鳞状细胞癌、食欲下降和心脏疾病。在老年患者和较年轻患者中,维莫非尼对总生存期、无进展生存期和最佳总体缓解率的影响相近(参见【药代动力学】)。

  【药物相互作用】

  维莫非尼对药物代谢酶的影响

  在转移性黑色素瘤患者中进行的体内药物-药物相互作用研究结果证明,维莫非尼是一种中度CYP1A2抑制剂和CYP3A4诱导剂。

  不建议维莫非尼与经CYP1A2和CYP3A4代谢的治疗窗较窄的药物联合应用。如果无法避免联合用药,应谨慎,因为维莫非尼可使CYP1A2底物的血浆暴露量升高,也可使CYP3A4底物的血浆暴露量降低。根据临床需要可考虑降低合并CYP1A2 底物的剂量。一项临床试验中,维莫非尼联合用药导致咖啡因(CYP1A2底物)的AUC升高了2.6倍,咪达唑仑(CYP3A4底物)的AUC降低了39%。另一项临床试验中,维莫非尼治疗导致2 mg单次用药替托尼定(CYP1A2底物)的AUClast和AUCinf分别升高约4.2倍和4.7倍。

  美沙芬(CYP2D6底物)及其代谢产物右啡烷的AUC升高了47%,显示维莫非尼对美沙芬的动力学的影响,可能不是通过CYP2D6抑制作用介导的。

  维莫非尼与S-华法林(CYP2C9底物)的联合用药导致S-华法林的AUC升高18%(参见【药代动力学】)。在维莫非尼与华法林联合用药的情况下,应谨慎,并考虑额外的INR(国际标准化比值)监测。

  在体外试验中,维莫非尼中度抑制CYP2C8。该研究的体内相关性目前未知,但不能排除联合使用CYP2C8底物可能产生临床相关效应的风险。对于维莫非尼与治疗窗口较窄的CYP2C8底物的联合应用,应保持谨慎,因为维莫非尼可能导致其血药浓度升高。

  抑制或诱导CYP3A4的药物基于体外数据,维莫非尼是CYP3A4的底物,因此,与强效CYP3A4抑制剂或诱导剂的联合应用可改变维莫非尼的血药浓度。在与维莫非尼联合用药的情况下,应慎用强效CYP3A4抑制剂(例如,酮康唑、伊曲康唑、克林霉素、阿扎那韦、奈法唑酮、沙奎那韦、泰利霉素、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、伏立康唑)和诱导剂(例如,苯妥英、卡马西平、利福平、利福布汀、利福喷汀、苯巴比妥)。

  放射治疗

  已报告患者接受维莫非尼治疗过程中发生放疗毒性增强的病例(参见【注意事项】和【不良反应】)。绝大多数患者接受了大于或等于2 Gy/天的放疗方案(大分割方案)。

  维莫非尼与药物转运系统的相互作用

  体外研究证明,维莫非尼既是外排性转运蛋白P-糖蛋白(P-gp)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP)的底物,也是这两种蛋白的抑制剂。

  使用P-gp底物药物(地高辛)进行的临床药物相互作用研究GO28394表明,多次口服维莫非尼(960mg,每日两次)可增大单次口服剂量地高辛的暴露量,地高辛AUClast和Cmax约分别增加1.8倍和1.5倍。在维莫非尼与P-gp底物合并给药时应谨慎。根据临床需要可考虑降低合并P-gp底物药物的剂量。

  维莫非尼对BCRP底物药物的影响以及BCRP诱导剂和抑制剂对维莫非尼血药浓度的影响目前未知。

  体外研究还证明,维莫非尼是胆汁酸盐输出泵的一种抑制剂。该研究发现的体内相关性目前未知。

  【药物过量】

  对于维莫非尼过量用药,尚无任何特异性解毒剂。发生不良反应的患者应接受适当的对症治疗。维莫非尼的剂量限制性毒性反应包括皮疹伴瘙痒和疲乏。在可疑过量用药的情况下,应暂停维莫非尼用药,并实施支持性医护措施。

  【批准文号】注册证号H20170124

  【规格】240mg*56片

  【贮藏】30℃以下保存,防止受潮。

  【有效期】36个月

  【生产企业】Roche S.p.A.

  【公司名称】Roche Pharma (Schweiz) AG

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